Новое исследование, проведенное учеными Института Солка, предполагает, что диета с высоким содержанием жиров способствует росту колоректального рака, нарушая баланс желчных кислот в кишечнике и инициируя гормональный сигнал, который позволяет потенциально злокачественным клеткам процветать. Результаты, опубликованные в Cell 21 февраля 2019 года, могут объяснить, почему колоректальный рак, на развитие которого могут потребоваться десятилетия, наблюдается у молодых людей, растущих в то время, когда широко распространены диеты с высоким содержанием жиров.
«Это исследование предоставляет новый способ снизить воспаление, восстановить здоровье кишечника и значительно снизить прогрессирование опухоли», – говорит профессор Рональд Эванс, директор лаборатории экспрессии генов, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и заведующий кафедрой Марша десятицентовиков Солка в области молекулярной медицины и медицины. Биология развития.
Исследование, проведенное на мышиной модели, показывает, как сходятся образ жизни и генетика. Исследователи обнаружили, что животные с мутацией APC, наиболее распространенной генетической мутацией, обнаруживаемой у людей с колоректальным раком, быстрее заболевают раком, если их кормят диетой с высоким содержанием жиров.
«Может случиться так, что когда вы генетически предрасположены к раку толстой кишки, вторым хитом станет что-то вроде диеты с высоким содержанием жиров», – говорит соавтор исследования Рут Ю, штатный научный сотрудник Лаборатории экспрессии генов в Солке.
Кишечник и толстая кишка (обычно называемые «кишечник») – это трудолюбивые органы.
Когда вы едите, кишечник должен постоянно восстанавливать внутреннюю оболочку, чтобы нейтрализовать ущерб, наносимый пищеварительными кислотами. Для этого в кишечнике находится популяция стволовых клеток, которые при необходимости могут пополнять клетки слизистой оболочки.
Ученые обнаружили, что колоректальный рак часто возникает из-за мутаций в этих стволовых клетках. Наиболее распространенная мутация, связанная с колоректальным раком, находится в гене APC, который обычно действует как ген «супрессор опухоли», поскольку он контролирует частоту деления клеток. Мутации в гене APC могут удалить этот контроль и позволить клеткам быстро делиться и стать злокачественными.
За последние четыре десятилетия Эванс и его коллеги исследовали роль желчных кислот. (30 типов желчных кислот плавают в кишечнике, чтобы помочь переваривать пищу и поглощать холестерин, жиры и жирорастворимые питательные вещества.) Среди открытий лаборатории было открытие, что желчные кислоты посылают гормональные сигналы стволовым клеткам кишечника через белок, называемый рецептором Фарнезоида X (FXR). В новом исследовании ученые выяснили, как диета с высоким содержанием жиров влияет на гормональную сигнализацию.
Первый автор исследования Тинг Фу, научный сотрудник Salk, начал с подсказки в модели мыши с мутацией APC.
У этих мышей развиваются ранние признаки колоректального рака, поэтому она решила одновременно контролировать уровень желчной кислоты у мышей. Она обнаружила, что типы желчных кислот, которые, как известно, взаимодействуют с FXR, увеличиваются одновременно с возникновением рака – и что присутствие дополнительных желчных кислот ускоряет прогрессирование рака.
«Мы увидели очень резкое увеличение роста рака, связанного с желчной кислотой», – говорит Майкл Даунс, старший научный сотрудник Salk и соавтор исследования. "Наши эксперименты показали, что поддержание баланса желчных кислот является ключом к снижению роста рака."
Исследователи показали, что кормление этих мышей диетой с высоким содержанием жиров было похоже на подливание топлива в огонь: диета с высоким содержанием жиров увеличивала уровни двух специфических желчных кислот, которые ослабляют активность FXR.
Кишечник хочет самовосстановиться, а FXR поддерживает медленный, стабильный и безопасный процесс. Когда желчные кислоты ингибируют FXR, группа стволовых клеток начинает быстро расти и накапливать повреждения ДНК.
«Мы знали, что диета с высоким содержанием жиров и желчные кислоты являются факторами риска развития рака, но мы не ожидали, что они оба влияют на FXR в стволовых клетках кишечника», – говорит Аннетт Аткинс, штатный исследователь Salk и соавтор. исследования.
У мышей с мутациями APC развивались доброкачественные новообразования, называемые аденомами. У людей аденомы часто встречаются в кишечнике и обычно удаляются во время колоноскопии. Обычно эти новообразования превращаются в злокачественные аденокарциномы десятилетиями. Тем не менее, аденомы у этих мышей быстро превратились в злокачественные, если их соблюдали диеты с высоким содержанием жиров.
Наконец, исследователи нашли возможный клеточный механизм, объясняющий рост смертности от колоректального рака у молодых людей. Их теория заключается в том, что по мере того, как диеты с высоким содержанием жиров становятся все более распространенными в Соединенных Штатах, все больше людей с мутацией APC ускоряют рост рака благодаря этим диетам.
Затем исследователи решили протестировать новое оружие для борьбы с раком.
Они использовали молекулу FexD, разработанную в Salk, для активации FXR в стволовых клетках кишечника. FexD, по-видимому, противодействует повреждению, наносимому несбалансированными желчными кислотами как в моделях органов мыши, так и в клеточных линиях рака толстой кишки человека.
Хотя перед тестированием FexD на людях необходимо провести больше экспериментов, команда говорит, что препарат-кандидат обладает некоторыми многообещающими качествами: он может достигать толстой кишки и действует только на FXR, поэтому он должен вызывать меньше побочных эффектов, чем другие препараты.
«Хотя рак толстой кишки считается неизлечимым, работа Тинга открывает совершенно новые горизонты в понимании и лечении этого заболевания», – говорит Эванс.