Обновленные версии были разработаны и протестированы в лабораториях UW Medicine на животных моделях мышечной дистрофии. Результаты будут опубликованы в феврале. 1 место в журнале Cell Press «Молекулярная терапия».
Мышечная дистрофия Дюшенна – это генетическое заболевание, укорачивающее жизнь, характеризующееся изнуряющей мышечной слабостью, которая со временем ухудшается.
Заболевание почти исключительно поражает мужчин. Это вызвано мутациями Х-хромосомы, которые мешают выработке дистрофинов, которые укрепляют и поддерживают здоровые мышцы.
Вирусные векторы исследуются как грузовые суда для проведения генной терапии нескольких видов заболеваний.
Для мышечной дистрофии Дюшенна исследователи разрабатывают и тестируют векторы, которые направляют терапию непосредственно в мышечные клетки. Некоторые из этих векторов нацелены на мутации.
Другие передают синтетический ген дистрофина.
Транспортные средства, переносящие лечение, переоборудованы из небольших аденоассоциированных вирусов. Эти перепрофилированные вирусы все еще могут проникать в клетки человека. Аденоассоциированные вирусы не вызывают инфекций, но могут вызывать иммунный ответ, обычно легкий.
Более ранние версии лечебных кассет, разработанных UW Medicine, действительно улучшали мышечную функцию в предыдущих лабораторных исследованиях, но не полностью. Отчасти это связано с тем, что ученым приходится конденсировать огромный ген дистрофина, чтобы он поместился внутри транспортного вируса.
Джеффри С. Чемберлен, профессор неврологии, медицины и биохимии Медицинской школы Вашингтонского университета, постоянно принимал участие в этом исследовании, начиная с изобретения оригинальных кассет для генной терапии в своей лаборатории и заканчивая их недавним обновлением. Его группа была первой, кто показал, что аденоассоциированные вирусные векторы могут доставлять гены в мышцы по всему телу.
Чемберлен связан с Институтом стволовых клеток и регенеративной медицины при Медицинском университете штата Вашингтон. Он также является председателем Совета Маккоу по мышечной дистрофии и руководит сенатором Полом Д. Специализированный исследовательский центр мышечной дистрофии Wellstone в Сиэтле.
Центр объединяет ученых и клиницистов из нескольких учреждений для изучения основных механизмов различных мышечных дистрофий и поиска методов лечения в надежде остановить прогрессирование болезни.
Мышечная дистрофия Дюшенна может лишить возможности ходить. В конечном итоге это заболевание также влияет на сердце и дыхательные мышцы.
До недавнего времени молодые люди с этим заболеванием не доживали до раннего взрослого возраста и у них развилась сердечная или дыхательная недостаточность.
Новые подходы к генной терапии мышечной дистрофии Дюшенна были протестированы на животных с аналогичной генетической мутацией. Кассеты вводились путем внутримышечной инъекции и системной доставки.
Согласно статье Чемберлена и Стивена Хаушки, мышечного биолога и профессора биохимии Медицинской школы Университета штата Вашингтон, а также других исследователей проекта, новые кассеты служили своей цели лучше, чем предыдущие версии.
Лечение увеличило мышечную силу у мышей, одновременно защищая от повреждений некоторых типов мышц, вызванных сокращением. Его эффективность была длительной.
«Эти результаты обнадеживают пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна», – сказал Чемберлен. "Наши исследования выявили два дизайна, которые работают лучше, чем наша предыдущая лучшая конструкция."
Чтобы создать лучшие микродистрофины, исследователи внесли несколько структурных изменений в генетический материал меньшего размера, содержащийся в векторах. Новые модели несут уникальные комбинации от четырех до шести из 24 спектриноподобных повторов, обнаруженных в полноразмерном белке дистрофина, и включают некоторые различия в шарнирных доменах.
Шарнирные домены могут влиять на функцию микродистрофина, влияя на его гибкость. Проблемы с шарнирной областью могут привести к дисфункции микродистрофина.
Повторы спектрина являются платформой для сборки белков цитоскелета, а также выполняют другие функции.
Один из трансгенов следующего поколения рекрутирует ассоциированный с дистрофином белок, нейрональную синтазу оксида азота. Этот трансген является компонентом исследуемого кандидата на перенос гена SGT-001, безопасность и эффективность которого оценивается на предмет безопасности и эффективности у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна в рамках продолжающегося клинического исследования. Solid Biosciences, биотехнологическая компания из Бостона, проводит клиническое испытание, которое называется IGNITE DMD.
Дальнейшие лабораторные исследования могут привести к дополнительным функциональным усовершенствованиям кассет. Например, требуется дополнительная работа, чтобы определить, достаточно ли одной генетической конструкции, достаточно маленькой, чтобы ее можно было упаковать в один вектор, для всех групп мышц. Кроме того, может быть достигнута лучшая генетическая экспрессия в анатомических мышцах, таких как сердце и диафрагма.
Помимо Чемберлена и Хаушки, другими исследователями UW Medicine, участвовавшими в проекте, были Джулиан Н. Рамос, Катрин Холлингер, Никлас Э. Бенгтссон и Джеймс М. Аллен.
Трое исследователей имеют патенты на микродистрофины. Чемберлен является акционером и членом научно-консультативного совета Solid Biosciences.