«Используя простую модель клеточной культуры пигментных эпителиальных клеток сетчатки, мы смогли показать, что амелотин включается определенным стрессом и вызывает образование определенного вида отложений кальция, также наблюдаемых в костях и зубах. Когда мы посмотрели на глаза доноров с сухой AMD, мы увидели то же самое », – сказал Грэм Вистоу, доктор философии.D., руководитель секции NEI по молекулярной структуре и функциональной геномике и старший автор исследования.
Есть две формы AMD – влажная и сухая.
Хотя существуют методы лечения, которые могут замедлить прогрессирование влажной ВМД, в настоящее время не существует лечения сухой ВМД, также называемой географической атрофией. При сухой AMD отложения холестерина, липидов, белков и минералов накапливаются в задней части глаза.
Некоторые из этих отложений называются мягкими друзами и имеют особый состав, отличный от отложений, обнаруженных во влажной AMD. Друзы образуются под пигментным эпителием сетчатки (РПЭ), слоем клеток, который транспортирует питательные вещества из кровеносных сосудов ниже, чтобы поддерживать светочувствительные фоторецепторы сетчатки над ними. По мере развития друзы РПЭ и, в конечном итоге, фоторецепторы умирают, что приводит к слепоте. Фоторецепторы не могут вырасти, поэтому слепота необратима.
Недавно исследователи обнаружили кальцийсодержащее минеральное соединение, называемое гидроксиапатитом (ГАП), в сухих отложениях AMD. HAP – ключевой компонент зубной эмали и кости. Маленькие шарики ГАП, наполненные холестерином, называемые сферулами, были обнаружены только в друзах людей с сухой ВМД, но не у людей с влажной ВМД или без ВМД.
В этом исследовании команда Вистоу обнаружила, что если они голодали клетки RPE, выращенные в трансвеллерах, типе системы культивирования клеток, в течение 9 дней, клетки начинали откладывать HAP. Они определили, что белок амелотин, кодируемый геном AMTN, сильно активируется после длительного голодания и отвечает за минерализацию HAP в их модели культуры клеток. Блокирование этого пути в их клеточной линии РПЭ также блокировало производство этих друзовоподобных отложений.
Чтобы убедиться, что их модель клеточной культуры точно представляет сухую AMD, исследователи исследовали глаза человеческих трупов с сухой AMD, влажной AMD или без AMD. Они обнаружили ГАП и амелотин только в глазах с сухой AMD, а не в других глазах. В то время как амелотин иногда обнаруживался в областях сухой AMD без друзов, он в основном присутствовал в областях с мягкими друзами с большими отложениями HAP.
«До этого исследования никто точно не знал, как гидроксиапатит накапливается в сухих друзах AMD», – сказал Динуша Раджапаксе, Ph.D., первый автор исследования. «Обнаружение в глазу этого специфического для зубов белка, белка, связанного с отложением гидроксиапатита, – это было действительно неожиданно."
Почему клетки RPE в сухой AMD начинают откладывать эти сферулы HAP, неясно, но Уистоу считает, что это может быть защитный механизм, который пошел наперекосяк. По его словам, возможно, что эти белковые, липидные и минеральные отложения могут помочь поврежденным клеткам РПЭ блокировать врастание кровеносных сосудов в сетчатку – проблема, которая является одной из ключевых особенностей влажной ВМД.
Но когда минеральные отложения становятся слишком обширными, они также могут блокировать поток питательных веществ к РПЭ и фоторецепторам, что приводит к гибели клеток сетчатки.
"С механической точки зрения амелотин выглядит как ключевой игрок в формировании этих очень специфических сферул гидроксиапатита. Вот что он делает в зубах, а вот он в задней части глаза. Концептуально вы можете увидеть появление лекарств, которые специально блокируют функцию амелотина в глазах, и это может замедлить прогрессирование заболевания.
Но мы не узнаем, пока не попробуем, – сказал Уистоу.
Срочно необходимы хорошие модели на животных для тестирования сухих терапевтических средств AMD. Основываясь на результатах этого исследования, Вистоу и его команда создают новую мышиную модель этого заболевания.
Кроме того, Уистоу считает, что его модель клеточной культуры, которая имитирует характеристики сухой AMD, потенциально может быть полезна для высокопроизводительного скрининга лекарств, чтобы найти молекулы, которые замедляют или предотвращают развитие мягких друзов.