Электрические сигналы, известные как нервные импульсы, непрерывно передаются в нашем организме с молниеносной скоростью. Они являются основой деятельности мозга: они необходимы для поддержания биения сердца, и они жизненно важны для любой формы движения и нашего восприятия мира вокруг нас через наши органы чувств. Эти нервные импульсы возникают, когда электрически заряженные ионы проходят через каналы в клеточной мембране, окружающей клетки.
Некоторые ионные каналы действуют как ускорители в нервной системе и усиливают нервную сигнализацию, в то время как другие действуют как тормоза. Лекарства могут открывать или закрывать ионные каналы, а влияние на нервную сигнализацию зависит от того, на какие ионные каналы влияет лекарство. Например, местная анестезия блокирует определенные ионные каналы и уменьшает ощущение боли.
Было проведено много исследований веществ, закрывающих ионные каналы, но относительно мало известно о веществах, которые их открывают. Доступные методы лечения нескольких состояний, таких как эпилепсия, сердечная аритмия и хроническая боль, недостаточны. Вот почему Фредрик Элиндер и его коллеги пытаются идентифицировать молекулы, а затем конструировать конкретные молекулы, которые оказывают четко определенное влияние на различные типы ионных каналов.
В новом исследовании ученые использовали высокопроизводительную лабораторную технологию для изучения эффектов 10 000 молекул в библиотеках химических веществ из Лаборатории науки для жизни SciLifeLab.
«Технология высокопроизводительного скрининга давно используется в фармацевтической промышленности, но в академических исследованиях она нова.
Фармацевтическая промышленность начинает с очень конкретного вопроса и ищет вещество, которое может действовать против конкретного заболевания. Напротив, мы использовали эту технологию для поиска ответов на чрезвычайно открытый вопрос и были удивлены ответами », – говорит Фредрик Элиндер, профессор кафедры биомедицинских и клинических наук Университета Линчепинга.
Ионные каналы состоят из двух частей.
Канал или пора, через которые проходят ионы, находится в центре. Вокруг этого канала расположены компоненты, известные как датчики напряжения, которые определяют электрическое напряжение нервной клетки. Известные лекарства, которые нацелены на каналы, такие как местные анестетики, блокируют поры, но исследователи LiU ищут другие способы точно настроить функцию ионных каналов, воздействуя на другие части механизма, открывающего и закрывающего поры. В настоящем исследовании они искали вещества, которые влияют на ионные каналы, которые позволяют ионам калия проходить, открывая калиевые каналы особым образом.
Для этого они использовали специально разработанный ионный канал, на котором тестировали все вещества в библиотеке.
Они исследовали 10000 веществ, из которых смогли идентифицировать 247 молекул с очень похожими структурами, которые, что интересно, похожи на структуру антикоагулянта варфарина.
Ранее ученые изучали смоляные кислоты, которые удерживают канал в открытом состоянии. Исследователи полагали, что они могут использовать специально разработанный ионный канал для поиска веществ, которые действуют так же, как те, которые содержатся в смоле. Но когда они исследовали вещества более подробно, они поняли, что вещества действуют по совершенно другому механизму.
«Мы обнаружили, что новый класс веществ с варфарин-подобной структурой связывается с совершенно другим местом ионного канала: они действуют на той стороне ионного канала, которая обращена внутрь клетки, где происходит соединение между двумя частями ионного канала. ионный канал расположен.
Они удерживают эту муфту в активном положении, что, в свою очередь, сохраняет канал открытым. Для нас это было большим сюрпризом. Насколько мне известно, не было показано, что какое-либо другое вещество влияет на связь между датчиками напряжения и порами ", – говорит Фредрик Элиндер.
Исследователи надеются, что открытие нового сайта связывания может стать основой для разработки специальных веществ со специфическим действием на определенные ионные каналы. Следующим шагом будет выяснить, на какие именно каналы действуют вещества.
Это должно дать подсказки о том, какие заболевания можно лечить с помощью лекарств, влияющих на ионные каналы.
Исследование финансировалось при поддержке Шведского исследовательского совета, Шведского фонда мозга и Шведского фонда сердца и легких.
Библиотека веществ была получена от Консорциума химической биологии Швеции в SciLifeLab.