Основным механизмом, с помощью которого клетки связываются с окружающей средой, является движение ионов металлов по каналам, расположенным внутри их клеточных мембран.
Новое исследование, проведенное учеными из Университета Лидса, опубликованное сегодня в журнале Communications Biology, дает подробное представление о регуляции ионных каналов TRPC5, которые позволяют положительно заряженным ионам, таким как кальций, натрий и калий, проникать в клетки и выходить из них.
Каналы TRPC5 считаются потенциальными терапевтическими мишенями для лечения ряда состояний, включая тревогу, заболевания почек и сердечно-сосудистые заболевания.
Исследование, проведенное доктором Робином Боном, доцентом химической биологии медицинского факультета, и доктором Стивеном Мюнчем, доцентом кафедры мембранной биологии Школы биомедицинских наук, показывает, как небольшая молекула, похожая на лекарство, под названием Pico145, связывается с канал TRPC5, тем самым предотвращая открытие канала.
Доктор Дэвид Райт, первый автор исследования, сказал: «Используя криоэлектронную микроскопию, выполненную в лаборатории Astbury BioStructure, мы определили структуры с высоким разрешением канала TRPC5 в присутствии и в отсутствие Pico145. Эти структуры впервые показывают, как Pico145 может замещать липид, связанный с каждым из четырех белков TRPC5.
Дальнейшие исследования показали важность отдельных аминокислотных остатков в сайте связывания Pico145 TRPC5."
Многие заболевания связаны с дефектами функции ионных каналов, поэтому контроль открытия и закрытия определенных ионных каналов является очень успешной терапевтической стратегией.
Но усилиям по открытию лекарств часто препятствуют пробелы в понимании того, как небольшие молекулы, подобные лекарствам, могут быть сконструированы для управления активностью ионных каналов.
Доктор Мюнх сказал: «Меня поражает, что вы думаете, что понимаете, как небольшая молекула может влиять на активность белка, – и тогда вы обнаруживаете что-то неожиданное.
"Замещение липидов открывает ряд интересных новых направлений исследований того, как это важное семейство белков функционирует на фундаментальном уровне и как мы можем разработать новые методы лечения в будущем."
Д-р Бон сказал: «Открытие и закрытие каналов TRPC регулируется многими факторами, включая диетические компоненты, такие как липиды, минералы и антиоксиданты, а также токсины окружающей среды.
Повышенная активность каналов TRPC связана с рядом заболеваний. Таким образом, небольшие молекулы, которые могут препятствовать открытию каналов TRPC, все чаще рассматриваются как потенциальные терапевтические агенты.
«Действительно, у нескольких фармацевтических компаний сейчас есть программы открытия лекарств, которые сосредоточены на поиске новых ингибиторов каналов TRPC, включая TRPC5.
«Pico145, разработанный фармацевтической компанией из США, относится к наиболее мощному и селективному классу молекул (называемых ксантинами) для нацеливания на TRPC5 и связанные с ним каналы TRPC.
«В Лидсе мы проделали большую работу, чтобы понять, как ксантины регулируют активность канала TRPC. Наши структуры представляют собой прорыв, который может обеспечить новые, рациональные подходы к разработке кандидатов в препараты, нацеленные на каналы TRPC.
"В дополнение к его значимости для открытия лекарств, наше исследование также дает новое понимание того, как физиологические и диетические факторы, такие как липиды и ионы цинка, могут регулировать каналы TRPC. Таким образом, наша работа открыла несколько новых направлений исследований."
Исследовательская работа финансировалась Исследовательским советом по биотехнологиям и биологическим наукам, входящим в состав UK Research and Innovation, и Wellcome.