В Калифорнийском университете в Беркли ученые обнаружили клетки мозга, которые помогают убирать эти путаницы и продлевать жизнь – по крайней мере, у червей (Caenorhabditis elegans) и, возможно, у мышей. Это может привести к лекарствам, которые улучшают здоровье мышц или продлевают здоровую продолжительность жизни человека.
Последнее открытие исследовательской группы, опубликованное в январе. 24 в журнале Science, заключается в том, что всего четыре глиальных клетки в мозгу червя контролируют реакцию на стресс в клетках по всему телу и увеличивают продолжительность жизни червя на 75%.
Это было неожиданностью, поскольку глиальные клетки часто игнорируются как простые поддерживающие клетки для нейронов, которые выполняют реальную работу мозга, такую как обучение и память.
Это открытие следует за исследованием 2013 года, в котором группа из Калифорнийского университета в Беркли сообщила, что нейроны помогают регулировать стрессовую реакцию в периферических клетках, хотя и другим способом, чем глиальные клетки, и продлевают жизнь червя примерно на 25%. У мышей усиление нейрональной регуляции увеличивает продолжительность жизни примерно на 10%.
Вместе эти результаты рисуют картину двустороннего подхода мозга к поддержанию здоровья клеток организма.
Когда мозг ощущает стрессовую среду – например, вторжение бактерий или вирусов – подмножество нейронов посылает электрические сигналы периферическим клеткам, чтобы они мобилизовались для ответа на стресс, например, путем разрушения клубков, увеличения производства белка и мобилизации накопленный жир. Но поскольку электрические сигналы вызывают лишь кратковременную реакцию, глиальные клетки начинают высылать гормон длительного действия, до сих пор не идентифицированный, который поддерживает долгосрочную антистрессовую реакцию.
«Мы обнаружили, что если мы включим эти реакции в головном мозге, они будут передаваться на периферию, чтобы защитить весь организм от возрастного снижения, которое происходит естественным образом. Он изменяет их метаболизм, а также защищает от агрегации белков ", – сказал Эндрю Диллин, профессор молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI).
В результате нового исследования: «Мы думаем, что глия будет важнее нейронов."
В то время как аскарида C. elegans эволюционно далек от человека, тот факт, что глиальные клетки, по-видимому, обладают аналогичным действием у мышей, предполагает, что то же самое может быть верно и для людей. Если это так, это может привести к лекарствам, которые борются с истощением мышц и ожирением и, возможно, увеличивают продолжительность здоровой жизни.
«Если вы посмотрите на людей с саркопенией или на старых мышей и людей, у них есть белковые агрегаты в мышцах», – сказал Диллин. "Если мы сможем найти этот гормон, возможно, он поможет сохранить мышечную массу выше у пожилых людей. Здесь есть огромная возможность."
В комментарии того же января.
В 24-м выпуске журнала Science двое ученых из Стэнфордского университета, Джейсон Уэйн Миклас и Энн Брюне, подтвердили этот потенциал. «Понимание того, как глиальные клетки реагируют на стресс и какие нейропептиды они выделяют, может помочь определить конкретные терапевтические вмешательства для поддержания или восстановления баланса этих путей во время старения и возрастных заболеваний», – писали они.
Как продлить жизнь
Диллин изучает, казалось бы, одновременное разрушение клеток по всему телу по мере его старения и смерти. Он показал на червях и мышах, что гормоны и нейротрансмиттеры, выделяемые мозгом, контролируют этот распад, активируя стрессовую реакцию в клетках тела и настраивая их метаболизм.
Ответ, вероятно, был вызван борьбой с инфекцией, с побочным эффектом сохранения здоровья тканей и увеличения продолжительности жизни. Почему наши клетки перестают реагировать на эти сигналы с возрастом – большой вопрос.
За последнее десятилетие он и его коллеги определили три метода, которые используют черви для сохранения своих клеток здоровыми и, следовательно, более долгоживущими. Например, активация реакции организма на тепловой шок защищает цитоплазму клетки.
Стимуляция развернутого белкового ответа защищает структуры клеток, производящие энергию, митохондрии. Ответ развернутого белка – это способ клетки убедиться, что белки принимают правильную трехмерную структуру, которая имеет решающее значение для правильного функционирования внутри клетки.
Его последнее открытие заключается в том, что глия, как и нейроны, стимулируют ответ развернутого белка в эндоплазматическом ретикулуме (ER). ЭР – это клеточная структура, в которой размещены рибосомы, производящие белки; по оценкам, ЭР отвечает за сворачивание и созревание до 13 миллионов белков в минуту.
«Большая работа, которую мы проделали, показала, что определенные части мозга контролируют старение остальной части животного, в организмах от червей до мышей и, возможно, людей», – сказал Диллин.
Два других вмешательства также увеличивают продолжительность жизни гельминтов: ограничение диеты, которое может задействовать другие механизмы против старения, и снижение выработки гормона, называемого инсулиноподобным фактором роста (IGF-1).
Открытия Диллина уже привели к новым способам лечения болезней. Он стал соучредителем компании Mitobridge Inc. (недавно приобретена Astellas Pharma Inc.), основанный на обнаружении того, что определенные белки помогают настраивать митохондрии. Разработанный компанией препарат сейчас проходит II фазу клинических испытаний для лечения повреждений, возникающих при перезапуске почек после внезапного отказа, например, во время операции.
Он стал соучредителем другой компании, Proteostatis Therapeutics, для разработки лечения муковисцидоза, основанного на активации реакции развернутого белка для восстановления ионных каналов у людей с этим заболеванием.
Новое открытие о том, как нейротрансмиттер и гормоны влияют на ER, может иметь последствия для заболеваний, связанных с истощением мышц, таких как болезнь Хантингтона и формы миоцита.
Глиальные клетки
В 2013 году Диллин и его коллеги обнаружили, что усиление экспрессии белка xbp-1s в сенсорных нервных клетках в мозге червя усиливает реакцию неправильно свернутого белка во всем теле червя. Вскоре после этого научный сотрудник Эшли Фрэйкс решил проверить, участвуют ли также глиальные клетки, окружающие эти нейроны.
Когда она сверхэкспрессировала тот же белок, xbp-1s, в подмножестве этих глии (цефалическая астроцитоподобная оболочка глии, или CEPsh), она обнаружила еще больший эффект на периферические клетки, если судить по тому, как они справляются с высоким содержанием жиров. диета.
Фрейкс смог точно определить четыре CEPsh-глии, ответственные за запуск ER-ответа, поскольку CEPsh-глия. тело elegans так хорошо изучено. Всего в черве всего 959 клеток, 302 из которых – нервные, а 56 – глиальные.
Нейроны CEP и CEPsh глия работают по-разному, но аддитивно, для улучшения метаболизма и очистки белковых агрегатов, поскольку черви худеют и живут в два раза дольше, чем черви, без этой защиты от диеты с высоким содержанием жиров.
«Тот факт, что всего несколько клеток контролируют будущее всего организма, ошеломляет», – сказал Диллин. "Глия в 10 раз лучше, чем нейроны, стимулирует этот ответ и примерно в два раза лучше в продлении жизни."
В настоящее время Фрейкс пытается идентифицировать сигнальный гормон, вырабатываемый этими глиальными клетками, что является первым шагом на пути к поиску способа активировать ответ в клетках, функция которых снижается, и, возможно, создать лекарство для настройки человеческих клеток и предотвращения воздействия старение, ожирение или другие виды стресса.
Фрейкс также обнаружил, что черви похудели, потому что их жировые запасы в виде липидных капель были превращены в ER.
Другая исследовательская группа из Техаса показала, что активация xbp-1 в нейронах мышей также имеет эффект уменьшения жировых отложений и похудания мышей, защищая их от последствий диеты с высоким содержанием жиров и продлевая их продолжительность жизни.
«Когда они активируют его в нейронах, они видят, как печень избавляется от жира, перераспределяя метаболические потребности», – сказал Диллин. "Думаю, мы увидим то же самое и у людей."