Обмен веществ питает жизнь; преобразование пищи в энергию для клеточных процессов и обеспечение поставок строительных блоков для удовлетворения потребностей организма. Важно отметить, что метаболизм играет ключевую роль в модулировании долголетия, поскольку многие из генов, которые, как известно, продлевают продолжительность жизни, делают это, изменяя поток энергии и сигналов в клетках и тканях. Эта взаимосвязь демонстрируется влиянием диеты и строгого ограничения калорий на продолжительность жизни многих организмов, включая человека.
C. elegans – один из лучших модельных организмов для исследования процесса старения из-за его короткой продолжительности жизни (2-3 недели) и легкодоступных генетических инструментов.
Он также разделяет многие из своих основных метаболических путей с людьми, и было обнаружено, что многие ключевые генетические игроки в определении продолжительности жизни червей делают то же самое у людей.
"Одно из основных препятствий для полного использования потенциала C. elegans в качестве инструмента исследования заключалась в отсутствии модели, объединяющей все, что было известно о C. elegans метаболизма ", – говорит Жанна Хастингс, аспирантка лаборатории Казануэвы в Институте Бабраама. «Чтобы преодолеть это, мы инициировали глобальную командную работу по согласованию существующей и противоречивой информации о метаболических путях в C. elegans в единую модель, согласованную с сообществом, и в 2017 году запустил получившийся ресурс WormJam."
Лаборатория Казануэвы в Институте Бабраама использует C. elegans, чтобы понять, как метаболизм изменяется в течение нормального процесса старения и как различные вмешательства, которые изменяют метаболические потоки, могут продлить продолжительность и качество жизни. Физические изменения, очевидные у стареющих червей, указывают на потерю центральных метаболических возможностей по мере старения червей.
Разработанная метаболическая модель была ценна для их исследования, но имела одно ключевое ограничение; он лучше всего отражал то, что происходило во время фазы роста C.elegans, а не фаза старения.
«Одна из ключевых проблем, с которыми мы сталкиваемся при изучении старения, заключается в том, что доступные инструменты моделирования оптимизированы для животных или клеток, находящихся в процессе роста, чего не происходит у старых животных», – объясняет д-р Оливия Казануева, руководитель группы в Программа эпигенетики в Институте Бабраама.
Столкнувшись с этой проблемой, исследователи повторно оптимизировали инструмент моделирования, используя данные из многомерных источников (как транскриптомики, так и метаболомики), и смогли адаптировать инструмент для изучения метаболических потоков во время старения.
Актуальность модели для понимания метаболических изменений, происходящих во время старения, была подтверждена в лаборатории путем изучения стареющих червей.
В ходе исследования был выявлен ряд метаболитов, которые значительно изменяются с возрастом, и выявлено снижение функции митохондрий с возрастом.
Митохондрии являются локомотивом производства энергии в клетке, и снижение их функции у пожилых людей может иметь ключевое значение для старения и многих возрастных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Исследователи спросили, могут ли новые оптимизированные инструменты предсказать, какие метаболиты, продуцируемые митохондриями, могут больше всего зависеть от возраста.
«Прогноз модели был довольно точным, поскольку он предсказал, что оксалоацетат, ключевой ресурс для производства энергии, становится ограничивающим для старых червей», – сказала д-р Казануэва. «Мы знаем, что из всех метаболитов, которые могут быть добавлены в пищу для стареющих червей, оксалоацетат является единственным метаболитом, который дает наиболее устойчивый эффект – продлевает продолжительность жизни до 20%."
Итак, что черви могут рассказать нам о старении человека?
Теперь намного больше, благодаря модели WormJam и последующим разработкам, адаптированным к исследованиям старения.
«Эта повторная оптимизация модели для стареющих животных представляет собой значительный технический прогресс в этой области и позволит более точно прогнозировать метаболические потоки в процессе старения», – заключает д-р Казануэва. «Развивая свое понимание экспериментальной модели старения, мы можем получить ценную информацию о том, что происходит с людьми, – сделав шаг к достижению более здорового старения."