Исследование, опубликованное в прошлом месяце в журнале eLife, предполагает, что лекарственные препараты-кандидаты могут быть полезны для лечения более широкого спектра состояний, и указывает на новый путь, который связывает нормальное старение с болезнью Альцгеймера.
«Это исследование дополнительно подтвердило, что эти два соединения не только являются кандидатами на лекарство от болезни Альцгеймера, но и потенциально могут быть более широко полезными благодаря их антивозрастному действию», – говорит Памела Махер, старший научный сотрудник Salk и соавтор новой статьи.
Старость является самым большим фактором риска развития болезни Альцгеймера – в возрасте старше 65 лет риск развития болезни удваивается примерно каждые пять лет.
Однако на молекулярном уровне ученые не уверены, что происходит в мозге со старением, что способствует развитию болезни Альцгеймера.
«При открытии лекарств от болезни Альцгеймера вклад вредных процессов, связанных со старостью, в развитие болезни в значительной степени игнорировался», – говорит Антонио Керрайс, научный сотрудник Солка и первый автор новой статьи.
Махер и Дэвид Шуберт, глава лаборатории клеточной нейробиологии Солка, ранее разработали CMS121 и J147, варианты растительных соединений с лечебными свойствами.
Оба соединения дали положительный результат на их способность поддерживать жизнь нейронов при воздействии клеточных форм стресса, связанных со старением и болезнью Альцгеймера. С тех пор исследователи использовали лекарственные препараты-кандидаты для лечения болезни Альцгеймера на животных моделях болезни. Но эксперименты, показывающие, как именно работают эти соединения, показали, что они нацелены на молекулярные пути, которые, как известно, также важны для долголетия и старения.
В новом исследовании Махер, Керрайс и их коллеги обратились к группе мышей, которые стареют необычно быстро.
Подгруппе этих мышей давали CMS121 или J147, начиная с девяти месяцев, что эквивалентно позднему среднему возрасту у людей. Через четыре месяца команда проверила память и поведение животных и проанализировала генетические и молекулярные маркеры в их мозгу.
Мало того, что животные, которым вводили какой-либо из кандидатов в лекарства, показали лучшие результаты по тестам памяти, чем мыши, которые не получали никакого лечения, их мозг показал различия на клеточном и молекулярном уровнях. В частности, экспрессия генов, связанных с энергогенерирующими структурами клетки, называемыми митохондриями, сохранялась CMS121 и J147 с возрастом.
«Суть в том, что эти два соединения предотвращают молекулярные изменения, связанные со старением», – говорит Махер.
Более подробные эксперименты показали, что оба препарата воздействуют на митохондрии, повышая уровень химического ацетил-кофермента А (ацетил-коА). В изолированных клетках мозга, когда исследователи блокировали фермент, который обычно расщепляет ацетил-КоА, или когда они добавляли дополнительные количества предшественника ацетил-КоА, они наблюдали такое же благотворное влияние на митохондрии и выработку энергии. Клетки мозга стали защищены от нормальных молекулярных изменений, связанных со старением.
«Уже были некоторые данные исследований на людях о том, что функция митохондрий отрицательно влияет на старение и что это хуже в контексте болезни Альцгеймера», – говорит Махер. "Это помогает укрепить эту связь."
Махер и Керрайс планируют будущие эксперименты, чтобы проверить влияние CMS121 и J147 на то, как стареют другие органы. Они также надеются использовать новые результаты для разработки новых лекарств от болезни Альцгеймера; Они предполагают, что нацеливание на другие молекулы в пути ацетил-коА может помочь в лечении болезни.
«В настоящее время мы используем различные модели животных, чтобы исследовать, как этот нейропротекторный путь регулирует определенные молекулярные аспекты митохондриальной биологии и их влияние на старение и болезнь Альцгеймера», – говорит Керрейс.
Другими исследователями в исследовании были Лин Хуанг, Джошуа Голдберг, Гамзе Атес, Антонио Пинто-Дуарте, Максим Шохирев и Дэвид Шуберт из Института Солка и Майкл Петрашек из Исследовательского института Скриппса. Работа поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения, Фонда медицинских исследований Гленна, Фонда Шайли и Фонда Эдварда Н. и Делла Л. Мемориальный фонд Тома.
Дэвид Шуберт – неоплачиваемый консультант Abrexa Pharmaceuticals, компании, работающей над разработкой J147 для лечения болезни Альцгеймера. Институт Солка имеет патенты на CMS121 и J147.