Ученые обнаружили, что опухоли кишечника, которые первоначально отреагировали на цетуксимаб до развития резистентности, стали более заметными для иммунной системы, что потенциально делает их уязвимыми для иммунотерапии.
Клинические испытания фазы II уже начались, чтобы проверить возможную пользу иммунотерапии у пациентов, которые перестали отвечать на цетуксимаб.
Команда из Института исследований рака в Лондоне и фонда Royal Marsden NHS Foundation Trust раскрыла различные сложные механизмы, с помощью которых рак кишечника становится устойчивым к цетуксимабу.
Их исследование может привести не только к новым подходам к лечению, но и к тестам, чтобы оценить, у каких пациентов наиболее быстро разовьется резистентность к цетуксимабу.
Исследование опубликовано в журнале Cancer Cell сегодня (понедельник) и было в значительной степени профинансировано Cancer Research UK при дополнительной поддержке Центра биомедицинских исследований NIHR в Институте исследований рака (ICR) и Royal Marsden.
Исследователи изучили образцы опухолей у 35 человек с распространенным раком кишечника, которые лечились в рамках клинического испытания цетуксимаба, проводимого ICR и Royal Marsden.
Цетуксимаб эффективен для некоторых людей с запущенным раком кишечника, но лечение работает только примерно у половины пациентов, и большинство в конечном итоге перестает отвечать, поскольку их рак становится лекарственно устойчивым. Как только опухоли кишечника развиваются и становятся устойчивыми к цетуксимабу, пациенты имеют очень ограниченные возможности лечения, и отчаянно необходимы новые методы лечения.
Новое исследование предлагает подробную картину множества различных способов, которыми рак кишечника может избежать лечения цетуксимабом с самого начала или из-за приобретенной лекарственной устойчивости.
Удивительно, но исследователям удалось найти генетические изменения, которые могли бы объяснить развитие лекарственной устойчивости только в 36% исследованных опухолей.
Но у пяти из семи пациентов, которые перестали отвечать на цетуксимаб, опухоли были сильно инфильтрированы незлокачественными клетками из поддерживающей ткани вокруг опухоли, которые питали раковые клетки и помогали им расти во время лечения.
Это открытие дополняет наше понимание сложной природы эволюции рака, при которой опухоли часто принимают генетические стратегии, чтобы избежать лечения или изменить окружающую среду, в качестве негенетического подхода к развитию лекарственной устойчивости.
Затем исследовательская группа изучила различные типы иммунных клеток в образцах опухолей до и после лечения цетуксимабом, чтобы найти новые способы борьбы с лекарственно-устойчивыми формами рака.
Исследователи обнаружили, что в среднем убивающие рак иммунные клетки были в шесть раз более активными в опухолях, которые стали устойчивыми к цетуксимабу, чем те, которые не реагировали на препарат с самого начала.
Исследователи полагают, что цетуксимаб убивает раковые клетки, посылая сигналы, которые привлекают иммунные клетки к опухоли, и их результаты показывают, что иммунотерапия, предназначенная для ослабления иммунной системы, может быть эффективной при этих раковых заболеваниях.
Исследователи из ICR и Royal Marsden начали клиническое испытание фазы II комбинации двух иммунотерапевтических препаратов, ниволумаба и релатлимаба, у пациентов с распространенным раком кишечника, опухоли которых перестали реагировать на комбинацию цетуксимаба и химиотерапии.
Новое исследование также выявило шесть новых генетических механизмов, которые могут вызывать устойчивость к цетуксимабу у пациентов.
Эти результаты могут привести к разработке более эффективных тестов для отбора пациентов, которые либо не будут реагировать на цетуксимаб с самого начала, либо быстро перестанут реагировать, чтобы их можно было выявить на ранней стадии и, по возможности, переключить на альтернативные методы лечения.
Новое исследование является частью амбициозной стратегии ICR по пониманию и преодолению эволюции рака и лекарственной устойчивости с помощью первой в мире «дарвиновской» программы открытия лекарств.
МЦР – благотворительный и исследовательский институт – поднимает финал ?15 миллионов ?75 миллионов инвестиций в новый Центр открытия лекарств от рака, в котором будет размещена исследовательская программа, направленная на создание нового поколения «антиэволюционных» методов лечения.
Д-р Марко Герлингер, руководитель группы трансляционной онкогеномики в Институте исследований рака в Лондоне и консультант-онколог в Royal Marsden NHS Foundation Trust, сказал:
«В нашем новом исследовании мы пролили свет на сложную биологию, которая лежит в основе способности рака кишечника уклоняться от лечения целевым препаратом, цетуксимабом.
«Большинство видов рака кишечника – это« иммунные пустыни », поэтому очень интересно видеть, что цетуксимаб привлекает иммунные клетки в эти опухоли.
В ICR и Royal Marsden мы уже начали клинические испытания иммунотерапии у людей, опухоли кишечника которых стали устойчивыми к цетуксимабу и химиотерапии. Мне не терпится узнать, сможет ли иммунотерапия высвободить иммунные клетки и уменьшить эти опухоли.
«Наши результаты также могут привести к улучшению тестов, чтобы избежать ненужного лечения людей с изменениями в опухолях, которые означают, что они вряд ли ответят на цетуксимаб – или, вероятно, перестанут реагировать»."
Профессор Дэвид Каннингем, директор Центра биомедицинских исследований NIHR при Royal Marsden NHS Foundation Trust и Институте исследований рака в Лондоне, сказал:
"Это исследование подчеркивает важность понимания того, как развивается рак, особенно когда он возникает как прямой эффект лечения.
В этом исследовании антитело цетуксимаб сделало опухоли колоректального рака потенциально восприимчивыми к иммунотерапии. Это открытие может иметь значение для лечения, которое мы предоставляем пациентам с этим заболеванием."
Рэйчел Шоу, менеджер по исследовательской информации Cancer Research UK, сказала:
"Рак кишечника является четвертым по распространенности раком в Великобритании и вторым по значимости убийцей рака. Устойчивость к лечению остается огромной проблемой, поэтому очень важно найти новые способы лечения этого заболевания.
"Хотя цетуксимаб эффективен для многих людей, большинство из них в конечном итоге перестает реагировать на их лечение. Изучение механики того, как цетуксимаб меняет биологию опухолей кишечника, дало нам ценную информацию о том, каким может быть следующий лучший шаг лечения, и мы с нетерпением ждем результатов испытания."
Профессор сэр Мел Гривз, который будет директором отдела эволюции рака в новом Центре открытия противораковых препаратов ICR, сказал: «Рак – это движущаяся мишень, которая постоянно адаптируется и развивается в своей среде, чтобы они могли выжить, развиваться и уклоняться от лечения. Как показывает это интригующее исследование, раковые опухоли не всегда должны накапливать генетические изменения, чтобы стать устойчивыми к лекарствам – они также могут изменять свое поведение и свое ближайшее окружение сложными и тонкими способами, делая лечение неэффективным.
«Раскрывая механизмы, лежащие в основе эволюции рака и адаптации в ответ на лекарственные препараты, наше исследование направлено на открытие новых стратегий лечения – в данном случае за счет использования иммунотерапии при раке кишечника, который стал более заметным для иммунной системы. Это подход, который лежит в основе новаторских планов ICR по созданию нового поколения антиэволюционных средств лечения, как только мы поднимем последний ?15 миллионов, чтобы завершить наш Центр открытия лекарств от рака."