Известно, что при заболеваниях мозга, таких как болезнь Альцгеймера, эти синаптические связи, которые хранят наши драгоценные воспоминания, слишком рано ломаются и исчезают. Считается, что эта дегенерация синапсов начинается задолго до потери памяти и ускоряется по мере прогрессирования заболеваний. Причины дегенерации синапсов при нейродегенеративных расстройствах до конца не изучены, главным образом потому, что ученые еще не раскрыли ключевые механизмы, которые обычно удерживают вместе эти крошечные структуры (в среднем один микрометр в диаметре) на протяжении всей нашей жизни.
Нейробиологи из Калифорнийского университета в Сан-Диего открыли долгожданные механизмы поддержания глутаматергических синапсов.
Основываясь на этом фундаментальном открытии, научный сотрудник отдела биологических наук Бо Фэн, профессор Иминь Цзоу и их коллеги определили основные компоненты, вызывающие дегенерацию синапсов, связанную с бета-амилоидом. Бета-амилоид – это пептиды из 36-43 аминокислот, полученные из белка-предшественника амилоида (АРР), и являются основным компонентом амилоидных бляшек, обнаруживаемых в головном мозге людей с болезнью Альцгеймера.
Несмотря на огромные усилия, открытие лекарств от болезни Альцгеймера не увенчалось успехом.
До сих пор основные подходы заключались либо в снижении продукции бета-амилоида, либо в устранении бляшек бета-амилоида. Новое открытие исследователей Калифорнийского университета в Сан-Диего, опубликованное в журнале Science Advances 18 августа 2021 года, предлагает альтернативный подход в дальнейшем: защита синапсов путем прямого блокирования токсических действий бета-амилоида.
Глутаматергические синапсы – это сильно поляризованные структуры с пресинаптической частью от одной нервной клетки и постсинаптической частью от другой. Такая полярность обеспечивает правильное направление информационного потока.
Лаборатория Цзоу ранее обнаружила, что во время развития мозга сильно поляризованные синаптические структуры собираются компонентами пути планарной полярности клеток (PCP): мощного сигнального пути, который поляризует межклеточные соединения вдоль плоскости ткани. Используя микроскопию со сверхвысоким разрешением, исследователи обнаружили точное расположение тех же компонентов передачи сигналов PCP, называемых Celsr3, Frizzled3 и Vangl2, в глутаматергических синапсах в мозге взрослого человека.
Затем они обнаружили, что удаление этих компонентов, необходимых для первоначальной сборки синапсов из взрослых нейронов, может резко изменить количество синапсов. Эти удивительные открытия предполагают, что общее количество синапсов в нормальном мозге поддерживается тонким балансом между Celsr3 (который стабилизирует синапс) и Vangl2 (который разбирает синапсы).
Интересно, участвуют ли эти компоненты в дегенерации синапсов, они проверили, влияет ли бета-амилоид, ключевой фактор потери синапсов при болезни Альцгеймера, на функцию или взаимодействие этих белков. В серии экспериментов они показали, что олигомеры бета-амилоида связываются с Celsr3 и позволяют Vangl2 более эффективно разбирать синапсы, вероятно, за счет ослабления взаимодействий между Celsr3 и Frizzled3.
«Это как если бы бета-амилоид давно открыл ахиллесовую пяту наших синапсов», – сказал Цзоу, профессор секции нейробиологии Отделения биологических наук.
Когда исследователи удалили Vangl2 из нейронов, они обнаружили, что бета-амилоид больше не может вызывать дегенерацию синапсов как в культурах нейронов, так и у животных, подвергшихся воздействию олигомеров бета-амилоида. Ryk, регулятор пути PCP, который взаимодействует с Frizzled3 и Vangl2, также присутствует во синапсах взрослых и действует так же, как Vangl2, опосредуя разборку синапсов. Исследователи обнаружили, что блокирование Ryk с помощью функционально-блокирующих антител может защитить синапсы от дегенерации, вызванной бета-амилоидом.
Для дальнейшей проверки гипотезы о том, что этот фундаментальный сигнальный путь является основной мишенью дегенерации синапсов при болезни Альцгеймера, лаборатория Zou использовала мышей 5XFAD, хорошо известной мышиной модели патологии бета-амилоида. Эта трансгенная мышь несет пять человеческих мутаций, вызывающих болезнь Альцгеймера, и поэтому демонстрирует серьезные симптомы дегенерации синапсов и потери когнитивных функций.
Они обнаружили, что удаление Ryk путем нокаута гена из взрослых нейронов защищает синапсы и сохраняет когнитивные функции мышей 5XFAD. Инфузия функции, блокирующей антитело Ryk, также защищает синапсы и сохраняет когнитивные функции у мышей 5XFAD, что позволяет предположить, что антитело Ryk является потенциальным терапевтическим агентом.
Эти захватывающие результаты предполагают, что путь PCP является прямой мишенью потери синапсов, вызванной бета-амилоидом, при болезни Альцгеймера.
«Поскольку патология бета-амилоида и потеря синапсов обычно возникают на ранних стадиях болезни Альцгеймера, даже до того, как когнитивное снижение может быть обнаружено, раннее вмешательство, такое как восстановление баланса пути PCP, вероятно, будет полезно для пациентов с болезнью Альцгеймера», – сказал Зу.
Нейровоспаление, отражаемое активацией астроцитов и микроглии, также является признаком патологии Альцгеймера, которая может быть вызвана накоплением бета-амилоида и, как известно, ускоряет потерю синапсов. Интересно, что лаборатория Zou обнаружила, что антитело Ryk также может блокировать активацию астроцитов и микроглии у мышей 5XFAD.
Хотя они не могут различить, связано ли это с косвенным эффектом защиты синапсов или блокадой функций Ryk при воспалении, или с тем и другим, Zou считает, что результаты согласуются с улучшением когнитивного поведения и дополнительно поддерживают Ryk как потенциальную терапевтическую мишень для обоих. защита синапсов и уменьшение воспаления при болезни Альцгеймера.
«Это открытие может быть применимо к дегенерации синапсов в целом, поскольку компоненты PCP могут быть прямыми синаптическими мишенями, опосредующими потерю синапсов при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига)», – сказал Зоу.
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения (RO1 MH116667). Получение изображений с помощью конфокальной микроскопии Airyscan было выполнено в лаборатории световой микроскопии Калифорнийского университета в Сан-Диего (P30 NS047101).