Новое исследование показало, что иммунные клетки мозга, называемые микроглией, которые активируются по мере накопления клубков тау, образуют решающее звено между скоплением белка и повреждением мозга. Исследование, опубликованное в октябре. 10 в Журнале экспериментальной медицины, показывает, что устранение таких клеток резко снижает тау-связанные повреждения мозга у мышей, и предполагает, что подавление таких клеток может предотвратить или отсрочить начало деменции у людей.
«Прямо сейчас многие люди пытаются разработать новые методы лечения болезни Альцгеймера, потому что те, которые у нас есть, просто неэффективны», – сказал старший автор Дэвид Хольцман, доктор медицины, Эндрю Б. и Гретхен П. Джонс, профессор и заведующий кафедрой неврологии. «Если бы мы могли найти лекарство, которое специально дезактивирует микроглию в самом начале нейродегенеративной фазы болезни, его абсолютно стоило бы испытать на людях."
В обычных условиях тау способствует нормальному здоровому функционированию нейронов мозга. Однако у некоторых людей он собирается в токсичные клубки, которые являются признаком нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и хроническая травматическая энцефалопатия, прогрессирующее заболевание мозга, часто диагностируемое у футболистов и боксеров, перенесших неоднократные удары по голове.
Хольцман и его коллеги ранее показали, что микроглия ограничивает развитие вредной формы тау-белка. Но исследователи также подозревали, что клетки микроглии могут быть обоюдоострым мечом. Позже в ходе болезни, когда образуются клубки тау, попытки клеток атаковать клубки могут повредить соседние нейроны и способствовать нейродегенерации.
Чтобы понять роль микроглиальных клеток в нейродегенерации под действием тау-белка, Хольцман, первый автор и доктор философии Ян Ши, и его коллеги изучили генетически модифицированных мышей, несущих мутантную форму тау-белка человека, которая легко слипается.
Обычно у таких мышей клубки тау начинают развиваться примерно в возрасте 6 месяцев, а к 9 месяцам проявляются признаки неврологического повреждения.
Затем исследователи обратили внимание на ген APOE. У всех есть какая-то версия APOE, но у людей, которые несут вариант APOE4, риск развития болезни Альцгеймера в 12 раз выше, чем у тех, у кого есть варианты с более низким риском.
Исследователи генетически модифицировали мышей, чтобы они несли человеческий вариант APOE4 или не имели гена APOE. Хольцман, Ши и его коллеги ранее показали, что APOE4 усиливает токсические эффекты тау-белка на нейроны.
В течение трех месяцев, начиная с 6-месячного возраста, исследователи кормили некоторых мышей составом, разрушающим микроглию в их мозге. Другим мышам для сравнения давали плацебо.
Мозг мышей с тау-клубками и генетическим вариантом высокого риска был сильно сморщен и поврежден на 9½ мес – пока присутствовала микроглия.
Если микроглия была устранена соединением, мозг мышей выглядел по существу нормальным и здоровым с меньшим количеством признаков вредных форм тау, несмотря на присутствие опасной формы APOE.
Кроме того, у мышей с микроглией и мутантным человеческим тау-белка, но без APOE, также было минимальное повреждение мозга и меньше признаков повреждения клубков тау-белка. Дополнительные эксперименты показали, что микроглия нуждается в АРОЕ для активации.
Исследователи заявили, что неактивированная микроглия не разрушает ткань мозга и не способствует развитию вредных форм тау.
«Микроглия вызывает нейродегенерацию, вероятно, из-за гибели нейронов, вызванной воспалением», – сказал Ши. «Но даже если это так, если у вас нет микроглии или у вас есть микроглия, но она не может быть активирована, вредные формы тау-белка не переходят в продвинутую стадию, и вы не получаете неврологических повреждений."
Полученные данные показывают, что микроглия является стержнем нейродегенеративного процесса и привлекательной целью для предотвращения снижения когнитивных функций при болезни Альцгеймера, хронической травматической энцефалопатии и других нейродегенеративных заболеваниях.
Соединение, которое Хольцман и Ши использовали в этом исследовании, имеет побочные эффекты, которые делают его плохим вариантом для разработки лекарств, но оно может указать путь к другим соединениям, более узко адаптированным к микроглии.
«Если бы вы могли воздействовать на микроглию определенным образом и предотвратить их повреждение, я думаю, что это был бы действительно важный, стратегический и новый способ разработки лечения», – сказал Хольцман.