Инженеры Массачусетского технологического института придумали способ повысить эффективность одного типа иммунотерапии рака. Они показали, что если они лечили мышей существующими лекарствами, называемыми ингибиторами контрольных точек, вместе с новыми наночастицами, которые дополнительно стимулируют иммунную систему, терапия становилась более мощной, чем ингибиторы контрольных точек, принимаемые в одиночку. Исследователи говорят, что такой подход может позволить иммунотерапии рака принести пользу большему проценту пациентов.
"Эти методы лечения очень хорошо работают у небольшой части пациентов, а у других пациентов они не работают вообще. На данный момент не совсем понятно, почему существует такое несоответствие », – говорит Колин Басс, доктор философии ’20, ведущий автор нового исследования.
Команда Массачусетского технологического института разработала способ упаковки и доставки небольших фрагментов ДНК, которые запускают иммунный ответ на опухоли, создавая синергетический эффект, который делает ингибиторы контрольных точек более эффективными.
В исследованиях на мышах они показали, что двойное лечение остановило рост опухоли, а в некоторых случаях также остановило рост опухолей в других частях тела.
Сангита Бхатия, профессор медицинских наук и технологий, электротехники и информатики Джона и Дороти Уилсон, член Института интегративных исследований рака Массачусетского технологического института им. Коха и Института медицинской инженерии и науки, является старшим автором статьи, которая появляется на этой неделе в Трудах Национальной академии наук.
Снятие тормозов
Иммунная система человека настроена на распознавание и уничтожение аномальных клеток, таких как раковые клетки. Однако многие опухоли выделяют молекулы, которые подавляют иммунную систему в окружающей среде, окружающей опухоль, что делает атаку Т-клеток бесполезной.
Идея ингибиторов контрольных точек заключается в том, что они могут устранить этот «тормоз» иммунной системы и восстановить способность Т-клеток атаковать опухоли. Некоторые из этих ингибиторов, которые нацелены на белки контрольных точек, такие как CTLA-4, PD-1 и PD-L1, были одобрены для лечения различных видов рака.
Эти препараты работают, отключая белки контрольных точек, которые предотвращают активацию Т-клеток.
«Они невероятно эффективны у некоторых пациентов, и они дали то, что некоторые называют лекарствами, примерно от 15 до 20 процентов пациентов с определенными видами рака», – говорит Бхатия. "Однако предстоит еще многое сделать, чтобы открыть возможность использования этого подхода для большего числа пациентов."
Некоторые исследования показали, что сочетание ингибиторов контрольных точек с лучевой терапией может сделать их более эффективными. Другой подход, который испробовали исследователи, – комбинирование их с иммуностимулирующими препаратами.
Одним из таких классов лекарств являются олигонуклеотиды – специфические последовательности ДНК или РНК, которые иммунная система распознает как чужеродные.
Однако клинические испытания этих иммуностимулирующих препаратов не увенчались успехом, и одна из возможных причин заключается в том, что препараты не достигают намеченных целей. Команда Массачусетского технологического института поставила перед собой задачу найти способ более адресной доставки этих иммуностимулирующих препаратов, позволяя им накапливаться в местах опухоли.
Для этого они упаковали олигонуклеотиды в пептиды, проникающие в опухоль, которые они ранее разработали для доставки РНК, чтобы заглушить раковые гены. Эти пептиды могут взаимодействовать с белками, обнаруженными на поверхности раковых клеток, помогая им специфически воздействовать на опухоли. Пептиды также включают в себя положительно заряженные сегменты, которые помогают им проникать через клеточные мембраны, как только они достигают опухоли.
Олигонуклеотиды, которые Бхатиа и Басс решили использовать для этого исследования, содержат специфическую последовательность ДНК, которая часто встречается в бактериях, но не в клетках человека, так что иммунная система человека может распознать ее и отреагировать. Эти олигонуклеотиды специфически активируют рецепторы иммунных клеток, называемые толл-подобными рецепторами, которые обнаруживают микробных захватчиков.
«Эти рецепторы эволюционировали, чтобы позволить клеткам распознавать присутствие патогенов, таких как бактерии», – говорит Басс. "Это говорит иммунной системе, что здесь есть что-то опасное: включи и убей это."
Синергетический эффект
Создав свои наночастицы, исследователи протестировали их на нескольких различных моделях рака у мышей. Они тестировали олигонуклеотидные наночастицы по отдельности, ингибиторы контрольных точек по отдельности и два лечения вместе.
Две процедуры вместе дали наилучшие результаты, безусловно.
«Когда мы объединили частицы с антителом к ингибитору контрольной точки, мы увидели значительно улучшенный ответ по сравнению либо с частицами, либо с одним ингибитором контрольной точки», – говорит Басс. "Когда мы лечим этих мышей частицами и ингибитором контрольных точек, мы можем остановить прогрессирование их рака."
Исследователи также задались вопросом, могут ли они стимулировать иммунную систему для нацеливания на опухоли, которые уже распространились по телу.
Чтобы изучить эту возможность, они имплантировали мышам две опухоли, по одной с каждой стороны тела. Они вводили мышам ингибитор контрольных точек по всему телу, но вводили наночастицы только в одну опухоль. Они обнаружили, что как только Т-клетки были активированы комбинацией лечения, они также могут атаковать вторую опухоль.
«Мы увидели некоторые признаки того, что можно стимулировать в одном месте, а затем получить системную реакцию, что обнадеживает», – говорит Бхатия.
Теперь исследователи планируют провести тестирование безопасности частиц в надежде на их дальнейшее развитие для лечения пациентов, опухоли которых не реагируют на препараты ингибиторов контрольных точек сами по себе. С этой целью они работают с Эррки Руослахти из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, который первоначально открыл проникающие в опухоли пептиды.
Компания, основанная Руослахти, уже провела другие версии проникающих в опухоль пептидов в клинические испытания на людях для лечения рака поджелудочной железы.
«Это вселяет в нас оптимизм в отношении возможностей масштабирования, производства и продвижения, чтобы помочь пациентам», – говорит Бхатия.
Исследование финансировалось за счет поддержки (основного) гранта Института Коха Национального института рака, гранта основного центра Национального института гигиены окружающей среды и Мраморного центра онкологической наномедицины Института Коха. Бхатия также сотрудничает с Институтом исследования рака Людвига, Институтом Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, Институтом биологической инженерии Висса, Медицинским институтом Говарда Хьюза и Бригамом и женской больницей.