В течение нормального жизненного цикла клетка растет, и когда все «строительные блоки», необходимые для репликации ДНК, готовы, она реплицирует хромосомы, содержащие ее генетическую информацию. После завершения репликации ДНК клетка вступает в митоз, термин, который относится к этапам, регулирующим деление клетки. Затем создается митотическое веретено, в котором две реплицированные нити ДНК разделены, так что две дочерние клетки наследуют одинаковое количество хромосом. «Чтобы обеспечить правильное распределение хромосом, у митотического веретена есть два полюса», – говорит Патрик Меральди, профессор кафедры физиологии клетки и метаболизма и координатор Центра трансляционных исследований онкогематологии (CRTOH) на медицинском факультете UNIGE. "Эта биполяризация важна для геномной стабильности обеих дочерних клеток."
В большинстве случаев стресс репликации возникает из-за определенных молекул, которые при избыточном производстве становятся вредными. Например, белок циклин E, участвующий в регуляции ДНК, при сверхэкспрессии способствует развитию рака. Действительно, под его влиянием раковые клетки имеют тенденцию к слишком раннему размножению. В них пока нет всех компонентов, необходимых для синтеза ДНК, и здесь появляются ошибки.
Как создать и снять стресс репликации
Чтобы расшифровать это явление, исследователи искусственно индуцировали стресс репликации в здоровых клетках человека с помощью продукта, который замедляет репликацию ДНК и, таким образом, препятствует нормальному протеканию процесса. «Мы заметили, что этот стресс вызывает уродство митотического веретена, которое вместо двух полюсов имеет три или четыре», – объясняет Тереза Вильгельм, исследователь в команде профессора Меральди и соавтор этой работы. "Клетка обычно способна удалить эти лишние полюса, но недостаточно быстро, чтобы избежать ошибочных соединений между хромосомами и митотическим веретеном."В конце концов, эти ошибочные соединения способствуют плохому распределению хромосом, что приводит к потере или приобретению одной или нескольких хромосом.
Таким образом, эта генетическая нестабильность способствует быстрой анархической эволюции раковых клеток.
Затем ученые успешно скорректировали эффекты репликационного стресса в пораженных клетках, предоставив им недостающие компоненты, необходимые для репликации. «Мы не только установили связь между стрессом репликации и хромосомными ошибками, но и смогли исправить ее, показав, что это явление, присутствующее во всех раковых и даже предраковых клетках, можно контролировать», – сообщает Анна-Мария Ользерски, исследователь. в команде профессора Меральди и соавтор.
Могут ли терапии использовать это явление?
Посредством серии экспериментов, направленных на этот механизм, исследователи продемонстрировали наибольшую чувствительность клеток к аномальному митотическому веретену к паклитакселу, химиотерапевтическому препарату, действующему на митотическое веретено и используемому для лечения рака груди. «Это показывает, что в принципе возможно целенаправленно воздействовать на эти клетки, не затрагивая здоровые клетки», – объясняет Патрик Меральди. «Идея состоит не в том, чтобы исправить ошибку, а в том, чтобы заблокировать клетку на этом этапе, чтобы предотвратить удаление дополнительных полюсов, что автоматически приводит к ее быстрой гибели, не причиняя вреда еще здоровым соседним клеткам."