С помощью криоэлектронной микроскопии ученые исследовали связывание белка с ибогаином, алкалоидом, который изменяет функцию мозга и естественным образом встречается в кустарнике ибога. Используя ибогаин, исследователи раскрывают структуру переносчика серотонина в его открытой наружу, закрытой и внутрь-открытой формах.
Открытие опубликовано сегодня в журнале Nature.
«Это означает, что мы можем нацеливаться на различные состояния транспортера, чтобы модулировать его активность», – сказал старший автор Эрик Гуо, доктор философии.D., старший научный сотрудник Института Воллума OHSU в Портленде, штат Орегон, и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. "Это открывает новое представление о том, как можно создать новые молекулы, которые будут связываться с транспортером."
Описывая механизм того, как белок работает с ибогаином, соавторы заявили, что они ожидают, что открытие может открыть дверь для разработки лекарств, которые останавливают зависимость, без галлюциногенных и других опасных свойств ибогаина.
«Существует реальная необходимость в разработке молекул, обладающих такими свойствами, предотвращающими привыкание», – сказал соавтор исследования Джонатан Коулман, доктор философии.D., научный сотрудник OHSU Vollum Institute.
В 2016 году Гуо возглавил команду, которая впервые раскрыла структуру переносчика серотонина, что дало новое представление о том, как антидепрессанты циталопрам и пароксетин, два из наиболее широко назначаемых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, или СИОЗС, взаимодействуют и ингибируют транспорт серотонин.
Влияя практически на все формы поведения человека, серотонин регулирует деятельность центральной нервной системы, а также процессы во всем теле, от сердечно-сосудистой системы до пищеварения, температуры тела, эндокринологии и репродукции. Переносчик серотонина действует как молекулярный насос для серотонина, рециркулируя нейромедиатор после передачи нейрональных сигналов. Серотонин формирует неврологические процессы, включая сон, настроение, когнитивные способности, боль, голод и агрессию.
Новое исследование расширяет эту новаторскую работу, показывая основные конформации или формы транспортера. Национальный институт злоупотребления наркотиками Национального института здравоохранения предоставил исследователям ибогаин, который является контролируемым веществом Списка 1, которое строго регулируется U.S. закон.
«Большинство антидепрессантов связываются с открытой конформацией, и наше исследование показывает, что ибогаин может связываться с внутренним состоянием», – сказал со-ведущий автор Дунсюэ Ян, доктор философии.D., исследователь в лаборатории Гуо.
«Это дает гораздо больше возможностей для разработки небольших молекул с антиаддиктивными свойствами», – добавил Коулман.
Крио-ЭМ позволяет ученым визуализировать молекулы в деталях, близких к атомарным, однако предыдущая работа была сосредоточена на относительно больших белках. Это одна из самых маленьких молекул, которую можно так ясно выявить с помощью крио-ЭМ.
"Это огромный шаг вперед для биомедицинской науки", – сказал Гуо. "Пять лет назад люди сказали бы, что это невозможно."