Структурные клетки являются важными строительными блоками тела и играют важную роль в формировании структуры тканей и органов. В частности, эпителиальные клетки составляют поверхность кожи, а также отделяют ткани и органы друг от друга; эндотелиальные клетки покрывают все кровеносные сосуды изнутри; и фибробласты обеспечивают соединительную ткань, которая поддерживает форму тканей и органов. Структурные клетки часто рассматриваются как простые и довольно неинтересные компоненты организма, несмотря на их четко установленную роль при аутоиммунных заболеваниях (таких как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника) и при раке.
В своем новом исследовании Томас Краусгрубер, Николаус Фортельни и его коллеги из лаборатории Кристофа Бока в CeMM сосредоточились на выяснении роли структурных клеток в иммунной регуляции путем проведения систематического полногеномного анализа эпигенетической и транскрипционной регуляции структурных клеток в организме.
С этой целью исследователи CeMM создали полный каталог активности иммунных генов в структурных клетках, применив технологию высокопроизводительного секвенирования (RNA-seq, ATAC-seq, ChIPmentation) к трем типам структурных клеток (эпителий, эндотелий, фибробласты) из двенадцать разных органов здоровых мышей.
Этот набор данных выявил широко распространенную экспрессию иммунных генов в структурных клетках, а также высокоспецифичные для разных типов клеток и органоспецифические паттерны регуляции генов. Биоинформатический анализ обнаружил гены, которые контролируют сложную сеть взаимодействий между структурными клетками и гемопоэтическими иммунными клетками, что указывает на потенциальные механизмы, с помощью которых структурные клетки участвуют в ответе на патогены.
Интересно, что многие иммунные гены демонстрировали эпигенетические сигнатуры, которые обычно связаны с высокой экспрессией генов, в то время как наблюдаемая экспрессия в структурных клетках, полученных от здоровых мышей, была ниже, чем ожидалось, исходя из их эпигенетических сигнатур.
Поэтому исследователи CeMM выдвинули гипотезу, что эти гены эпигенетически запрограммированы на быстрое повышение активности, когда требуется их активность – например, в ответ на патоген. Чтобы проверить эту гипотезу, они объединили свои усилия с лабораторией Андреаса Бергталера в CeMM, используя свой опыт в вирусной иммунологии и биологии инфекций.
Когда мышей инфицировали вирусом (LCMV), который запускает широкий иммунный ответ, многие из тех генов, которые были эпигенетически готовы к активации, становились активными и вносили вклад в транскрипционные изменения, которые структурные клетки проявляли в ответ на вирусную инфекцию.
Эти результаты предполагают, что структурные клетки реализуют «эпигенетический потенциал», который заранее программирует их на участие в быстрых иммунных ответах. В качестве дополнительной проверки исследователи вызвали искусственный иммунный ответ путем инъекции цитокинов мышам, и они действительно обнаружили, что многие из тех же генов были активированы.
Новое исследование выявило поразительную сложность регуляции иммунных генов в структурных клетках. Эти результаты подчеркивают, что структурные клетки являются не только важными строительными блоками организма, но и вносят значительный вклад в его защиту от патогенов.
Более того, представленные данные представляют собой важный первый шаг к пониманию того, что «структурный иммунитет» может означать для иммунной системы, и могут помочь в разработке инновационных методов лечения некоторых из многих заболеваний, затрагивающих иммунную систему.