Теперь ученые из Университета Рокфеллера и их сотрудники определили генетический механизм, который может играть роль как минимум в 10 процентах всех случаев ожирения. Результаты, которые могут помочь идентифицировать людей с излечимыми формами этого состояния, проливают новый свет на биологию гормона лептина, который вырабатывается в жировых клетках и контролирует чувство голода.
Количество лептина в кровотоке и то, как мозг на него реагирует, помогают определить, какой вес наберет человек.
На этой неделе ученые сообщают в Nature Medicine, что у мышей изменения в клеточном механизме, регулирующем выработку лептина, могут привести к форме ожирения, которую можно лечить с помощью лептиновой терапии. Данные исследований генетики человека также предполагают, что аналогичный механизм может способствовать ожирению у некоторой группы пациентов.
Как настраивается лептин
Обнаружен 25 лет назад ученым Рокфеллера Джеффри М. Фридман, Мэрилин М. Симпсона, лептин был предметом многих тысяч исследований, посвященных изучению его структуры и функций. «Мы многое узнали о лептине, – говорит Улоф Даллнер, научный сотрудник и ведущий автор нового отчета, – но на самом деле мы не понимали основ биологии того, что регулирует ген лептина."
Ген, кодирующий гормон лептина, регулируется соседними последовательностями ДНК и регуляторными факторами, которые включают ген в жировых клетках, а также контролируют количество вырабатываемого лептина. Изучая этот процесс, Даллнер и его коллеги сосредоточили внимание на одном из этих регуляторных факторов, называемом длинной некодирующей РНК, или днРНК, которую они идентифицировали вместе с коллегами из Университета Пенсильвании.
Когда исследователи сконструировали мышей без этой специфической днРНК и скармливали им диету с высоким содержанием жиров, мыши стали тучными, но их жировые клетки вырабатывали значительно меньшее количество лептина.
Это необычное открытие позволило ученым предположить, что ген лептина не может выражать нормальный уровень гормона без днРНК, которая помогает ему в этом. Для сравнения, группа неизмененных контрольных мышей, получавших ту же диету, прибавила в весе и произвела ожидаемое количество лептина.
Более того, когда этих мышей с низким содержанием лептина лечили инъекциями лептина, они теряли вес – другими словами, гормон по существу вылечил их.
И это, по словам исследователей, поднимает захватывающую возможность того, что некоторые люди, чье ожирение вызвано аналогичной генетической аномалией, также могут похудеть с помощью лептиновой терапии. (Фармацевтическая форма лептина была одобрена U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2014 г.)
Тот факт, что могут быть тучные люди с такими потенциально сдерживающими лептин мутациями, был предложен путем анализа данных большого исследования, известного как исследование геномных ассоциаций (GWAS), которое включало полные генетические профили более чем 46000 человек.
Вместе с сотрудниками Медицинской школы Маунт-Синай команда Рокфеллера обнаружила, что у людей с изменениями человеческой версии днРНК уровень лептина был ниже.
Потенциально излечимый подтип ожирения
По словам Даллнера, число людей с ожирением, заболевание которых может быть результатом нарушения регуляции гена лептина, неизвестно, но есть основания полагать, что это может быть причиной до 10 процентов всех случаев ожирения.
Для Даллнера, который провел большую часть девяти лет работы над проектом, неоднородность населения с ожирением – тот факт, что разные люди страдают ожирением по разным причинам – является наиболее интересным выводом из исследования. «Для меня важным является то, что мы решили изучить ген лептина у мышей и в итоге пришли к выводу, что различные механизмы могут вызывать ожирение у людей», – говорит он.
Он объясняет, что большинство людей с ожирением становятся невосприимчивыми к лептину (который обычно сдерживает их аппетит), потому что у них много жира.
Жировые клетки производят большое количество лептина, и по мере накопления гормона мозг перестает на него реагировать.
«Но есть большая группа людей, страдающих ожирением и все еще имеющих относительно низкий уровень лептина», – говорит Даллнер. "Теперь мы думаем, что многие из них могут иметь эти или аналогичные варианты генов, которые влияют на экспрессию гена лептина. Это дает им меньше лептина с раннего возраста, что делает их немного голоднее, чем у всех остальных."
Однако эти люди остаются чувствительными к гормону, и ранние клинические исследования показали, что люди с ожирением и низким уровнем лептина действительно теряют значительную часть веса при лечении лептином.
Но возможные механизмы, лежащие в основе таких случаев, до сих пор не были поняты.
Даллнер говорит, что, хотя точное взаимодействие между днРНК и геном лептина остается неясным, нет никаких сомнений в том, что они взаимосвязаны. «Когда мы изучили днРНК, мы поняли, что она полностью ко-регулируется с лептином. Выражается там, где выражается лептин.
Когда уровень лептина снижается, днРНК снижается, и наоборот. Это был действительно ключевой момент, когда я увидел это и подумал: «Здесь действительно что-то происходит.’"