В исследовании, опубликованном в феврале. 4 в журнале Science, исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи определил потенциальный способ искоренить скрытую ВИЧ-инфекцию, которая скрывается внутри инфицированных иммунных клеток.
Изучая иммунные клетки человека, исследователи показали, что такие клетки имеют естественную систему сигнализации, которая определяет активность определенного белка ВИЧ. Вместо того, чтобы атаковать вирус по его внешнему виду, что является основой большинства иммунотерапевтических средств, эта стратегия заключается в атаке вируса на основе того, что он делает – жизненно важных действий, необходимых для существования вируса.
ВИЧ практически невозможно искоренить, потому что иммунная система не может справиться с необычно быстрой скоростью мутаций, постоянно меняя способ уклонения от иммунной атаки – сродни шпиону, быстро меняющему внешний вид, чтобы уклониться от властей. Так же, как иммунные клетки организма учатся распознавать одно проявление вируса, оно уже превратилось в несколько новых маскировок.
«Когда мы определили часть иммунной системы, которая может распознавать и атаковать основную функцию вируса ВИЧ, а не то, на что она похожа, это было действительно захватывающе», – сказал старший автор Лян Шань, доктор философии, доцент кафедры медицина. "Можно провести аналогию с тем, что относительно легко сменить одежду или прическу, чтобы остаться незамеченным, но невозможно скрыть бег. Это захватывающе, потому что это увеличивает возможность избавления от всего спящего вируса у одного пациента – независимо от того, насколько широко мутировали – на основе чего-то общего для всех вирусных вариантов. Для пациентов, даже если они согласны с терапией и не испытывают никаких симптомов, лечение, которое могло бы изменить их ВИЧ-статус с положительного на отрицательный, оказало бы огромное влияние на их жизнь."
Эта стратегия основана на обнаружении активности определенного белка, называемого протеазой ВИЧ, который требуется вирусу для репликации и распространения.
Исследователи определили естественную систему сигнализации, которая находится внутри иммунных клеток человека и называется инфламмасомой CARD8, которая распознает активную протеазу ВИЧ и запускает программу самоуничтожения для уничтожения инфицированной клетки. К сожалению, ВИЧ может существовать в клетке долгое время, даже не срабатывая. Находясь внутри клеток, протеаза ВИЧ неактивна, находится на низком уровне, и инфламмасома CARD8 не может ее обнаружить.
"Вирус умный", – сказал Шан. «Обычно протеаза ВИЧ не выполняет никаких функций внутри инфицированных клеток.
Вирусная протеаза активируется только после того, как вирус покидает инфицированные клетки. Вне клеток CARD8 не обнаруживает активную протеазу."
Шан и его коллеги показали, что некоторые лекарства заставляют протеазу ВИЧ проявлять себя преждевременно, когда вирус все еще находится внутри иммунной клетки. Там активная протеаза ВИЧ запускает инфламмасому CARD8, вызывая цепочку событий, которая уничтожает инфицированную клетку и вирус вместе с ней.
«Мы обнаружили, что наша иммунная система может распознавать эту ключевую функцию белка, а не последовательность белка, которую вирус постоянно изменяет посредством мутации», – сказал Шан. "Протеаза ВИЧ не может мутировать, потому что ее функция необходима для завершения жизненного цикла вируса. В противном случае это мертвый вирус.
Специфическое действие протеазы ВИЧ на вирус также является специфическим действием, которое вызывает CARD8. Наши результаты показывают, что наша иммунная система может распознавать функцию белка вируса и при определенных обстоятельствах использовать эту информацию для уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток."
Один из препаратов, который заставляет протеазу ВИЧ активизироваться, называется эфавиренц (торговая марка Sustiva). Это часть класса препаратов, называемых ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), которые используются для лечения ВИЧ с 1990-х годов.
«Мы давно использовали этот класс лекарств, чтобы не дать ВИЧ внедрить свой генетический материал в новые клетки», – сказал Шан. "Это их дневная работа. Но теперь мы узнали, что у них есть вторая задача – активировать протеазу ВИЧ внутри инфицированной клетки.
Когда мы лечим этим лекарством ВИЧ-инфицированные человеческие Т-клетки, протеаза активируется до того, как вирус успешно покинет инфицированные клетки. Это запускает инфламмасому CARD8, и инфицированные клетки умирают в течение нескольких часов. Это потенциальный путь к избавлению от вируса, который нам никогда не удавалось полностью устранить."
Но исследователи также обнаружили, что эфавиренц и другие ННИОТ не активируют протеазу ВИЧ, если вирус не бодрствует, как говорит Шан. А у пациентов, получающих терапию ВИЧ, вирус находится в спящем состоянии.
Во многих клинических испытаниях, направленных на поиск лекарств от ВИЧ, используется метод «шокируй и убивай»: вирус пробуждается одним лекарством, а затем атакуется одной из множества исследовательских стратегий. Любое клиническое испытание, оценивающее ННИОТ или аналогичные препараты, которые работают таким же образом, как потенциальный подход к избавлению от ВИЧ-инфекции, потребует такой стратегии «шокируй и убей».
Исследователи также показали, что инфламмасома CARD8 может вызывать гибель иммунных клеток человека, инфицированных подтипами ВИЧ, со всего мира, включая штаммы, распространенные в Северной Америке, Европе, Африке и Азии.
«Мы хотели бы идентифицировать или разработать соединения, которые еще лучше активируют протеазу ВИЧ, чем ННИОТ, и в более низких дозах», – сказал Шан. "Это исследование служит руководством для разработки новых лекарств, которые могут ликвидировать спящий резервуар ВИЧ."