Окружающий контекст, в котором наркоманы испытывают полезные эффекты кокаина, может легко вызвать воспоминания, связанные с кокаином. Эти воспоминания сохраняются долгое время после воздержания и вызывают тягу к кокаину и его употребление.
Таким образом, понимание нейронных механизмов, лежащих в основе формирования и восстановления воспоминаний, связанных с кокаином, имеет решающее значение для разработки лечения кокаиновой зависимости. Предполагается, что медиальная префронтальная кора (mPFC), область мозга, связанная с распознаванием, рабочей памятью и вниманием, играет решающую роль в наркомании.
Повреждения mPFC нарушают воспоминания, связанные с кокаином; однако неясно, связан ли mPFC с формированием и / или восстановлением связанных с кокаином воспоминаний. Таким образом, инактивация mPFC в определенные моменты времени, либо на этапе формирования памяти, либо на этапе извлечения, необходима для решения различных ролей mPFC.
Аналогичным образом, инактивация определенных типов клеток mPFC позволит выяснить роль дискретных субпопуляций нейронов (например, глутаматергических пирамидных или ГАМКергических нейронов mPFC) в развитии кокаин-ассоциированных воспоминаний. Однако из-за технических ограничений причинно-следственные связи между нейрональной активностью и формированием / извлечением памяти остаются неясными.
Настоящее исследование было проведено исследователями из университетов Канадзава, Хоккайдо, Окаяма, Ниигата, Нагоя, Цукуба и Киото, Япония.
Эксперименты проводились в университете Канадзавы.В исследовании использовался тест на вызванное кокаином условное предпочтение места (CPP), парадигма Павлова обусловливания, в сочетании с технологией «дизайнерские рецепторы, активируемые исключительно дизайнерскими наркотиками» (DREADD). Тест CPP включает введение кокаина животным в определенном контексте; животные учатся ассоциировать полезные свойства кокаина с этим контекстом, что приводит к формированию связанных с кокаином воспоминаний. В тесте животные восстанавливают связанные с кокаином воспоминания, когда помещаются в контекст, в котором вводят кокаин, и проявляют предпочтение к контексту.
Мышам C57BL / 6J дикого типа вводили двустороннюю интра-mPFC инфузию аденоассоциированного вируса (AAV), экспрессирующего ингибирующий DREADD (hM4Di) под контролем промотора CaMKII для избирательного подавления глутаматергических пирамидных нейронов mPFC. Мыши GAD67-Cre получали двустороннюю инфузию внутри mPFC Cre-зависимого AAV, экспрессирующего hM4Di, для специфического подавления ГАМКергических нейронов. hM4Di – это искусственный рецептор, который избирательно активируется N-оксидом клозапина (CNO), что приводит к ингибированию нейронов, экспрессирующих hM4Di. Хемогенетическое подавление глутаматергических пирамидных нейронов mPFC путем инъекции CNO значительно ослабляло как приобретение, так и экспрессию кокаинового CPP. Напротив, подавление mPFC ГАМКергических нейронов не влияет ни на приобретение, ни на экспрессию кокаинового CPP.
Настоящее исследование демонстрирует, что хемогенетическое подавление глутаматергических, но не ГАМКергических нейронов mPFC ингибирует как приобретение, так и экспрессию кокаинового CPP. Насколько нам известно, это первое прямое свидетельство того, что активация глутаматергических пирамидных нейронов в mPFC причинно участвует как в формировании, так и в восстановлении воспоминаний, связанных с кокаином.
Следовательно, пирамидные нейроны mPFC являются потенциальной терапевтической мишенью для лечения наркозависимости.