Замечательная способность мозга просеивать этот непрерывный поток информации обеспечивается сложной нейронной сетью, состоящей из миллиардов синапсов, специализированных соединений, которые регулируют передачу сигналов между клетками и между ними. Некоторые из этих переходов препятствуют передаче сигнала, другие ускоряют его – балансирующее действие миллисекунды на миллисекунду, которое гарантирует, что наш мозг функционирует с максимальной эффективностью.
Новое исследование, проведенное учеными из Гарвардской медицинской школы и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, показывает, что это тонкое равновесие между торможением и возбуждением поддерживается, по крайней мере частично, узкоспециализированной подгруппой микроглии – резидентными иммунными клетками мозга. , известные своей ролью в борьбе с инфекциями и очистке от клеточного мусора.
Исследование, проведенное на мышах и опубликованное 6 июля в Cell, впервые показывает, что эта группа специализированных иммунных клеток точно настроена на обнаружение и взаимодействие исключительно с тормозящими синапсами, соединениями, которые замедляют поток информации от клетки к клетке.
«Мы обнаружили, что специализированные иммунные и нейронные клетки участвуют в важном общении на раннем этапе развития мозга и формируют взаимодействия, критически важные для создания сбалансированной мозговой проводки», – сказала первый автор исследования Эмилия Фавуцци, научный сотрудник по нейробиологии в Институте Блаватника при HMS и доктор наук. ученый в Брод.
«Наши наблюдения показывают, что микроглия участвует в сложном взаимодействии с определенными типами синапсов, ориентируясь на них и формируя нервную систему по принципу« синапс за синапсом », – сказал старший научный сотрудник Гордон Фишелл, профессор нейробиологии в лаборатории.
Институт Блаватника в HMS и руководитель группы в Центре психиатрических исследований Стэнли в Брод. «Мы впервые показали, что определенные типы микроглии рекрутируются в определенные типы синапсов и взаимодействуют с ними очень специфическим образом."
Более того, исследование показало, что эти клетки взаимодействуют с тормозными синапсами посредством прямого физического контакта, что является первым в своем роде наблюдением, которое стало возможным благодаря передовым методам визуализации, которые позволили исследователям наблюдать в реальном времени, как клетки в мозгу мышей взаимодействуют с одним из них. Другая.
Как показали эксперименты, контакт происходит через рецептор ГАМК, который находится на поверхности микроглии и делает эти клетки тонко настроенными на излучающие ГАМК тормозящие синапсы. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором головного мозга и тормозит передачу сигналов от клетки к клетке.
Исследование показало, что ГАМК, по-видимому, действует как сигнал «прибыть сюда» для определенного подмножества микроглии, побуждая эти клетки питаться ингибирующими, высвобождающими ГАМК синапсами.
Кроме того, эксперименты показали, что процесс происходит через три этапа: движение, распознавание и проглатывание.
Работа показала, что чувствительная к ГАМК микроглия поглощает тормозные синапсы почти так же, как эти клетки действуют, пожирая патогены или клеточный мусор.
По словам исследователей, эти открытия могут дать важные подсказки для новых терапевтических подходов к состояниям, при которых нервная система мозга работает неправильно. Такие дефекты могут нарушить тонкое равновесие между возбуждением и торможением и привести к серьезным функциональным отклонениям в сенсорном восприятии – от сенсорной чрезмерной стимуляции, с одной стороны, до сенсорного притупления, с другой стороны. Такие сенсорные нарушения часто наблюдаются при таких состояниях, как расстройства аутистического спектра, СДВГ или шизофрения.
«В недалеком будущем мы можем искать способы выборочного переключения или корректировки баланса между возбуждающими и тормозящими связями в мозге путем привлечения специализированной микроглии, которой поручено ремоделировать и сокращать определенные синапсы», – добавил Фавуцци.
Специалисты и мастера на все руки
Микроглия давно известна своей ролью в распознавании и обезвреживании микробов и очистке от клеточного мусора в центральной нервной системе. Но недавние исследования обнаружили доказательства того, что эти собирающие мусор клетки могут также подрабатывать модуляторами мозговой проводки. Они организуют нейронные схемы мозга, помогая создавать нейронные связи, а затем сокращая их, чтобы удалить синапсы, которые больше не нужны. Этот постоянно растущий объем исследований освещает эти иммунные клетки в новом свете, предполагая, что они могут играть разностороннюю роль в подключении мозга.
Тем не менее, то, как именно микроглия выполняет свою работу по модуляции синапсов, оставалось окутанным тайной – та, которую новые результаты исследования начинают разгадывать. Результаты показывают, что микроглия специализируется на селективном присоединении и взаимодействии с тормозными или возбуждающими синапсами, демонстрируя поразительное молекулярное сродство к одному или другому.
Первоначальная серия экспериментов показала, что истощение всей микроглии из клеток мышей нарушает как тормозные, так и возбуждающие нейронные связи, что неудивительно, продемонстрировав, что микроглия влияет на оба типа нервных соединений. Но когда исследователи сосредоточились на подмножестве микроглии с рецепторами ГАМК на своей поверхности, они заметили, что эти клетки ищут и взаимодействуют исключительно с тормозящими синапсами, излучающими ГАМК.
В другом важном эксперименте исследователи удалили рецепторы ГАМК из этих специализированных микроглиальных клеток.
Когда они это сделали, эти клетки потеряли аппетит к тормозным синапсам. По сравнению с микроглией, которая имела интактные рецепторы ГАМК, эти модифицированные клетки образовывали очень мало связей с тормозными синапсами.
В то же время удаление рецепторов ГАМК из клеток микроглии не повлияло на возбуждающие синапсы, что еще раз подчеркивает их сродство к определенным типам синапсов.
Мыши, лишенные рецепторов ГАМК на их микроглиальных клетках, имели множество тормозных синапсов и демонстрировали высокие уровни ингибирующей передачи сигналов в своих нейронах. Напротив, активность их возбуждающих нейронов не изменилась.
Затем, используя новую технологию визуализации под названием MERFISH, исследователи смогли визуализировать и различать подтипы клеток микроглии у животных.
Затем команда с большой точностью измерила, как экспрессия генов варьируется в микроглии в присутствии или в отсутствие рецепторов ГАМК.
На последнем этапе исследователи хотели определить, действительно ли удаление рецепторов ГАМК из клеток микроглии приведет к изменениям в поведении животных.
Это сделал.
Молодые животные, лишенные рецепторов ГАМК в их микроглии, демонстрировали признаки избыточной тормозной реакции – они были безразличны и отключены, бегали и прыгали меньше, чем их сверстники, и гораздо реже отваживались выходить за пределы своего непосредственного окружения, не проявляя интереса к исследованию окружающего пространства. их.
Но что-то интересное произошло, когда эти животные повзрослели.
Когда эти же мыши полностью выросли, они становились все более гиперактивными.
Они больше бегали и прыгали и отваживались исследовать окружающую их среду. Действительно, когда исследователи проанализировали тип и количество синапсов, они заметили, что переизбыток тормозных синапсов у молодых животных превратился в дефицит к взрослому возрасту. Исследователи заявили, что это несколько нелогичное открытие намекает на задействованный механизм чрезмерной компенсации.
Взятые вместе, эти идеи создают основу для лечения, которое может исправить основные недостатки синаптической проводки, сказал Фишелл.
"Лучше понимая диапазон и специализацию микроглии, мы можем приступить к разработке методов лечения, которые позволят исправить нервную систему, когда она расстроена."
Соавторами были Шухан Хуанг, Джузеппе Салди, Лоик Бинан, Лина Ибрагим, Мариан Фернандес-Отеро, Юкинг Цао, Айман Зейне, Адвоа Сефах, Карен Чжэн, Цин Сюй, Елизавета Хлестова, Самуил Фархи, Ричард Бонно, Сандип Роберт Датта.
Бет Стивенс.
Работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения (R01 NS081297, R01 MH071679, UG3 MH120096 и P01 NS074972), EMBO (ALTF 444-2018), Hearst Fellowships, Simons Foundation Autism Research Initiative (566615) и Harvard’s Dean Initiative. Дополнительная поддержка была предоставлена Национальным институтом психического здоровья грантом RF1 MH121289, исследовательским грантом Broad Institute-Israel Science Foundation и Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (NS072030).
Соответствующее раскрытие информации: соавтор Бет Стивенс входит в научно-консультативный совет и является миноритарным акционером Annexon. Гордон Фишелл – основатель Regel.