Они сообщают о своих выводах в Трудах Национальной академии наук.
«Раковые клетки экспрессируют на своей поверхности определенные белки, которые возникают из-за различных видов мутаций», – сказал Прити Шарма, научный сотрудник Иллинойского университета в Урбана-Шампейн, который руководил исследованием с профессором биохимии Дэвидом Кранцем, членом организации «Рак». Центр в Иллинойсе и филиал Carl R. Институт геномной биологии Везе, также при Университете. я. «В этой работе мы изучали белковые мишени, к которым прикреплены короткие сахарные цепи."
По словам Шармы, аномально короткие сахарные цепи на некоторых типах раковых клеток являются результатом мутаций, которые нарушают молекулярный путь, связывающий эти сахара с белками.
Лекарства, которые связываются с аберрантными сахарами, предпочтительно распознают раковые клетки и сохраняют здоровые клетки.
CAR-T-терапия является перспективным методом лечения пациентов с определенными типами рака крови.
Но выявить участки связывания в солидных опухолях было сложнее, сказал Кранц.
«Основной проблемой в этой области было выявление мишеней, которые существуют на раковых клетках в солидных опухолях, которые не присутствуют в нормальных тканях», – сказал он.
Команда начала с кусочка антитела, которое могло служить рецептором. Было известно, что антитело взаимодействует с определенным типом аномально образованного сахара, прикрепленного к белку на раковых клетках солидных опухолей у мышей.
«Мы поняли, что, поскольку этот рецептор связывается как с белком, так и с сахаром на поверхности раковой клетки, может быть место для изменения антитела, чтобы оно могло связываться более чем с одним белком, прикрепленным к короткому сахару», – сказал Шарма. "Это может сделать его широко реагирующим на различные виды рака."
Соавтор исследования Ци Цай, еще один постдокторский исследователь из лаборатории Кранца, проверил, влияют ли изменения в последовательности аминокислот в непосредственной близости от аномального сахара на связывание рецептора с сайтом.
Это позволило команде определить, можно ли немного изменить антитело, чтобы приспособиться к другим мишеням рака, связанным с сахаром.
По словам Шармы, они провели серию экспериментов по мутации, сосредоточенных на основных частях антитела.
«Мы создали почти 10 миллионов мутантных версий нашего рецептора, а затем проверили их, чтобы найти то свойство, которое нам нужно», – сказала она. «В этом случае мы хотели расширить специфичность этого антитела, чтобы оно реагировало не только на мышиную мишень, но и на человеческую мишень."
Обнаружив антитела с желаемыми характеристиками, исследователи преобразовали их в Т-клетки и протестировали на линиях раковых клеток мыши и человека.
«Наши сконструированные Т-клетки проявляют активность против линий раковых клеток человека и мыши», – сказал Шарма. "И теперь Т-клетки могут распознавать несколько разных белков, к которым прикреплены короткие сахара.
Это действительно важно, потому что в терапии рака большую часть времени вы преследуете единственную цель на раковой клетке. Наличие нескольких целей очень затрудняет уклонение рака от лечения."
«Хотя эти сконструированные клетки находятся на ранней стадии развития, мы особенно рады тому, что можем использовать тот же продукт Т-клеток для изучения эффективности и безопасности против рака у мышей и людей», – сказал Кранц.