Человеческие тела содержат более 200 различных типов специализированных клеток. Все они могут быть получены из эмбриональных стволовых (ES) клеток, которые непрерывно самообновляются, сохраняя при этом способность дифференцироваться в любой тип клеток у взрослых животных, состояние, известное как плюрипотентность. Исследователям известно, что метаболизм клеток играет роль в этом процессе; однако было неясно, как именно работает внутренняя проводка клеток, чтобы поддерживать это состояние и, в конечном итоге, определять судьбу стволовых клеток.
Новое доклиническое исследование впервые показывает, как стволовые клетки удерживают CMA на низком уровне, чтобы способствовать самообновлению, и когда стволовые клетки готовы, они отключают это подавление, чтобы, среди прочего, усиливать CMA и дифференцировать в специализированные ячейки.
«Это интригующее открытие в области биологии стволовых клеток и для исследователей, стремящихся разработать методы лечения регенерации тканей или органов», – сказал старший автор Сяолу Ян, доктор философии, профессор биологии рака в Исследовательском институте рака семьи Абрамсонов в школе Перельмана. медицины в Университете Пенсильвании. «Мы раскрываем два новых способа потенциально управлять самообновлением и дифференцировкой стволовых клеток: CMA и метаболит, известный как альфа-кетоглутарат, который регулируется CMA. Рациональное вмешательство или управление этими функциями может быть мощным способом повышения эффективности подходов к регенеративной медицине."
Аутофагия – это механизм поедания клеток, необходимый для выживания и функционирования большинства живых организмов. Когда клетки поедают себя, внутриклеточные материалы доставляются в лизосомы, которые представляют собой органеллы, которые помогают расщеплять эти материалы. Есть несколько форм аутофагии. Однако, в отличие от других форм, которые присутствуют во всех эукариотических клетках, CMA уникален для млекопитающих.
На сегодняшний день физиологическая роль CMA остается неясной.
Используя метаболомные и генетические лабораторные методы на эмбриональных стволовых клетках мышей, исследователи стремились лучше понять значительные изменения, которые произошли во время их плюрипотентного состояния и последующей дифференцировки.
Они обнаружили, что активность CMA поддерживается на минимальном уровне из-за двух клеточных факторов, критических для плюрипотентности – Oct4 и Sox2 – которые подавляют ген, известный как LAMP2A, который предоставляет инструкции по созданию белка, называемого лизосомно-ассоциированным мембранным белком-2, необходимым для CMA. Исследователи обнаружили, что минимальная активность CMA позволяет стволовым клеткам поддерживать высокий уровень альфа-кетоглутарата, метаболита, который имеет решающее значение для усиления плюрипотентного состояния клетки.
Когда приходит время дифференцировки, клетки начинают активировать CMA из-за снижения Oct4 и Sox2. Повышенная активность CMA приводит к деградации ключевых ферментов, ответственных за производство альфа-кетоглутарата.
Это приводит к снижению уровня альфа-кетоглутарата, а также к увеличению активности других клеток, что способствует дифференцировке. Эти данные показывают, что CMA и альфа-кетоглутарат определяют судьбу эмбриональных стволовых клеток.
Эмбриональные стволовые клетки часто называют плюрипотентными из-за их замечательной способности давать начало всем типам клеток в организме, кроме плаценты и пуповины. Эмбриональные стволовые клетки не только представляют собой превосходную систему для изучения раннего развития млекопитающих, но также открывают большие перспективы для регенеративной терапии для лечения различных заболеваний человека. Развитие методов лечения регенеративной медицины на основе стволовых клеток быстро увеличилось за последнее десятилетие, при этом в исследованиях было показано несколько подходов к восстановлению поврежденной ткани сердца, замене клеток при трансплантации твердых органов и в некоторых случаях к лечению неврологических расстройств.
«Эта недавно открытая роль аутофагии в стволовых клетках – это начало дальнейших исследований, которые могут привести исследователей и врачей-ученых к лучшим методам лечения различных заболеваний», – сказал Ян.