Открытие, опубликованное в Интернете в журнале «Иммунитет» 7 июня 2021 года, предлагает новые способы защиты способности иммунной системы бороться с раком за счет снижения окислительного липидного повреждения в Т-клетках-киллерах. Выявление подобных факторов, вызывающих подавление иммунитета в микросреде опухоли, может привести к разработке новых методов иммунотерапии рака.
«Мы знаем, что опухоли являются метаболически враждебной средой для здоровых клеток, но выяснение того, какие метаболические процессы изменяются и как это подавляет функцию иммунных клеток, является важной областью исследований рака, которая привлекает много внимания», – говорит Каеч, старший автор и директор Центра иммунобиологии и микробного патогенеза Salk’s NOMIS. «Наши результаты раскрыли новый способ иммуносупрессии в опухолях, включающий импорт окисленных жиров (липидов AKA) в Т-клетки через клеточный переносчик жира CD36, который локально ухудшает их противоопухолевые функции."
Растущая область иммунометаболизма рака изучает, как метаболизм иммунных клеток перепрограммируется в опухолях и управляется изменениями в доступности питательных веществ. Хотя ученые знают, что опухоли накапливают жиры – и что такое накопление связано с иммунной дисфункцией, – детали этой связи не ясны.
Работая с лабораторией Джозефа Витцтума в Калифорнийском университете в Сан-Диего и Антонио Пинто в центре масс-спектрометрии Солка, команда установила, что опухоли содержат повышенное количество нескольких классов липидов, в частности окисленных липидов, которые обычно содержатся в окисленных липопротеинах низкой плотности. (ЛПНП), обычно считающийся «плохим» жиром.
Затем они наблюдали, как Т-киллеры реагируют на окисленные ЛПНП в опухолях, и обнаружили, что Т-киллеры адаптировались к микросреде опухоли, увеличивая количество CD36 на своей поверхности и поглощая большое количество окисленных липидов. Работая с лабораторией Бринды Эму в Йельском университете, они обнаружили, что этот процесс служит катализатором для увеличения внутреннего окисления липидов в Т-клетках-киллерах и в конечном итоге подавляет их защиту.
Затем команда использовала различные методы, чтобы исследовать, как CD36 нарушает функцию Т-киллеров. Они создали модели мышей с отсутствием CD36 на Т-клетках и использовали антитела для блокирования CD36. Они подтвердили, что CD36 способствует дисфункции Т-клеток в опухолях за счет увеличения импорта окисленных липидов, что вызывает большее окисление липидов и повреждение Т-клеток и запускает активацию белка стрессовой реакции, p38.
«Мы обнаружили, что когда Т-клетки подвергаются« стрессу »из-за окисленных липидов, они отключают свои противоопухолевые функции», – говорит Шихао Сюй, научный сотрудник Солка и первый автор статьи.
Команда также обнаружила новые терапевтические возможности для снижения окисления липидов и восстановления функции Т-киллеров в опухолях с помощью иммунотерапии путем блокирования CD36 с помощью терапии антителами или сверхэкспрессии глутатионпероксидазы 4 (GPX4, ключевой молекулы, которая удаляет окисленные липиды в клетках).
Важно отметить, что окисление липидов происходит не только в Т-клетках; это также происходит в опухолевых клетках, и слишком большое его количество может вызвать гибель клеток.
На самом деле, исследования рака, направленные на повышение окисления липидов в опухолевых клетках до летального уровня, вызывают большой интерес, но Кеч и ее команда призывают к некоторой осторожности.
«Теперь, когда мы обнаружили эту уязвимость Т-клеток к стрессу окисления липидов, нам, возможно, потребуется найти более избирательные подходы к индукции окисления липидов в опухолевых клетках, но не в Т-клетках», – говорит Каеч, возглавляющий кафедру NOMIS в Солк. «В противном случае мы можем уничтожить противоопухолевые Т-клетки в процессе, и наша работа показывает несколько интересных возможностей, как это сделать."