Метформин снижает выработку глюкозы в печени, снижая уровень сахара в крови, что, в свою очередь, улучшает реакцию организма на инсулин. Но ученые также отметили, что метформин обладает противовоспалительными свойствами, хотя основа этого действия не была известна.
В исследовании, опубликованном в Интернете 8 июня 2021 года в журнале Immunity, группа из нескольких учреждений, возглавляемая исследователями из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета, определила молекулярный механизм противовоспалительной активности метформина и в исследованиях на мышах обнаружила: что метформин предотвращает воспаление легких или легких у животных, инфицированных SARS-CoV-2, вирусом, вызывающим COVID-19.
За последний год в нескольких ретроспективных клинических исследованиях сообщалось, что использование метформина пациентами с диабетом и ожирением до госпитализации по поводу COVID-19 коррелировало со снижением тяжести заболевания и смертности.
И диабет, и ожирение являются признанными факторами риска COVID-19 и связаны с более тяжелыми исходами. Примечательно, что другие препараты, используемые для контроля уровня сахара в крови, похоже, не дают аналогичного эффекта.
Но хотя эти клинические исследования показали, что противовоспалительная активность метформина, а не снижение уровня глюкозы в крови, может быть причиной снижения тяжести и смертности от COVID-19, ни одно из исследований не дало объяснения и не привело к проведению крупных рандомизированных клинических испытаний, необходимых для получения окончательных ответов.
"Клинические исследования сопровождались ошибками, из-за которых трудно было прийти к выводам. В их выводах был некоторый скептицизм », – сказал автор соответствующего исследования Майкл Карин, доктор философии, заслуженный профессор фармакологии и патологии и председатель кафедры митохондриальных и метаболических заболеваний Бена и Ванды Хилдьярд в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего. "А поскольку метформин – дешевый препарат, на который не распространяется патент, у него мало стимулов для проведения крупномасштабных испытаний, которые довольно дороги."
Карин вместе со старшим автором Эльзой Санчес-Лопес, доктором философии, доцентом кафедры ортопедической хирургии, докторантом Хунсю Сянь, доктором философии и другими, обратили свое внимание на мышиную модель острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). опасное для жизни состояние, при котором жидкость просачивается в легкие, затрудняя дыхание и ограничивая подачу кислорода к основным органам.
ОРДС вызывается травмой и бактериальными или вирусными инфекциями.
Это частая причина смерти пациентов, госпитализированных с COVID-19. Исследователи обнаружили, что метформин, вводимый мышам до или после воздействия бактериального эндотоксина, суррогата бактериальной пневмонии, приводил к подавлению начала ОРДС и уменьшению его симптомов. Метформин также приводил к заметному снижению смертности у мышей, зараженных эндотоксином, и ингибировал IL-1? производство и сборка инфламмасом в альвеолярных макрофагах – иммунных клетках, обнаруженных в легких.
Ил-1?, наряду с ИЛ-6, это небольшие белки, называемые цитокинами, которые вызывают воспаление в качестве раннего иммунного ответа.
Их количество часто сильно повышено у людей, инфицированных SARS-CoV-2, создавая «цитокиновые бури», при которых организм начинает атаковать свои собственные клетки и ткани. Это признаки того, что острая иммунная реакция пошла наперекосяк.
Производство Ил-1? зависит от большого белкового комплекса, называемого инфламмасомой, присутствие которого в легочной ткани значительно увеличивается у умерших пациентов с COVID-19, открытие, сделанное соавторами Моше Ардити, доктором медицины, и Тимоти Р. Кротер, доктор философии, в Медицинском центре Сидарс-Синай в Лос-Анджелесе.
Работая с коллегами из Исследовательского института Скриппса, исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего подтвердили, что метформин ингибирует активацию инфламмасом и предотвращает вызванное SARS-CoV-2 воспаление легких у мышей.
Исследования клеточных культур с использованием макрофагов выявили основной механизм, с помощью которого метформин проявляет свою противовоспалительную активность: снижение выработки АТФ митохондриями. АТФ – это молекула, которую митохондрии используют для хранения химической энергии для клеток. Он важен для всех клеточных процессов, но снижение выработки АТФ в клетках печени отвечает за эффект снижения глюкозы метформином.
Более низкое количество АТФ в макрофагах привело к ингибированию синтеза митохондриальной ДНК, что ранее было идентифицировано лабораторией Карин как критический этап активации инфламмасомы NLRP3. Последующие исследования показали, что удаление поврежденных митохондрий снижает активность инфламмасомы NLRP3 и уменьшает воспаление.
Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего также подтвердили, что специфическое вмешательство в синтез митохондриальной ДНК в макрофагах, вызванное удалением фермента CMPK2 (цитидинмонофосфаткиназа 2), ингибирует IL-1? (но не ИЛ-6) и предотвратил начало ОРДС.
«Эти эксперименты убедительно свидетельствуют о том, что улучшенная доставка метформина или ингибиторов CMPK2 в макрофаги легких может обеспечить новые методы лечения тяжелой формы COVID-19 и других форм ОРДС», – сказал Санчес Лопес.
Авторы заявили, что результаты показывают, что метформин может иметь терапевтический потенциал для лечения различных нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний, в которых активация инфламмасомы NLRP3 является фактором. «Ингибирование активации инфламмасом может также объяснить плохо объясняемый антивозрастной эффект метформина», – сказала Карин.
Среди соавторов: Александра Рундберг Нильссон, Рафаэлла Гатчалаан и Сара Канг, Калифорнийский университет в Сан-Диего; Уоррен Дж.
Tourtellote и Yi Zhang, Cedars-Sinai; Немецкий R. Алеман-Мюнч, Гэвин Льюис, Вейсуан Чен и Пейман Соруш, Janssen Research & Development; и Мелисса Луеванос, Дорит Трудлер, Стюарт А. Липтон, Джон Тейхаро и Хуан Карлос де ла Торре, Исследовательский институт Скриппса.
Раскрытие информации: Майкл Карин – основатель компании Elgia Pharmaceuticals, где он также является изобретателем и входит в консультативный совет.
Карин также получает исследовательскую поддержку от Gossamer Bio, Janssen Pharmaceuticals и Merck.