Ежегодно более 5000 американцев заболевают БАС, заболеванием, которое обычно является смертельным и неизлечимым. Пациенты с БАС постепенно теряют способность двигать мышцами, что приводит к проблемам с основными функциями, такими как дыхание и глотание. Примерно у половины пациентов с БАС также развивается деменция. Генетические исследования семей с предрасположенностью к развитию БАС показали, что это состояние может быть связано с определенными мутациями генов.
Некоторые из этих мутаций связаны с геном UBQLN2, который регулирует удаление неправильно свернутого «мусора» из клеток организма. До сих пор исследователи не полностью понимали, как мутации UBQLN2 влияют на этот путь и вызывают БАС.
«Мы наметили процесс, с помощью которого мутации гена убиквилина-2 (UBQLN2) нарушают важный путь рециркуляции, который клетки используют для избавления от мусора», – сказал Мервин Монтейро, доктор философии, профессор анатомии и нейробиологии, связанный с UMSOM. Центр биомедицинской инженерии и технологий (БиоМЕТ) при УМСОМ. "Без этой переработки неправильно свернутые белки накапливаются в нервной клетке и становятся токсичными, в конечном итоге разрушая клетку.
Это разрушение может привести к нейродегенеративным расстройствам, таким как БАС."
Чтобы исследовать, как мутации UBQLN2 вызывают БАС, д-р.
Группа Монтейро использовала для своих исследований как человеческие клетки, так и модели мутантных мышей по UBQLN2. Мышиные модели, которые они описали в публикации PNAS 2016 года, имитируют прогрессирование заболевания у людей, которые наследуют эти генные мутации.
Доктор.
Группа Монтейро сначала удалила ген UBQLN2 из клеток человека и обнаружила, что он полностью блокирует путь рециклинга. Затем они повторно ввели в клетки либо нормальный ген, либо одну из пяти генных мутаций. Они обнаружили, что повторное введение нормального UBQLN2 восстанавливает путь рециклинга, в то время как все пять генных мутаций не могут перезапустить этот путь.
Используя модель мыши, доктор.
Монтейро и его коллеги обозначили причину нарушения метаболического пути при наличии генных мутаций. Они обнаружили, что у мышей с генными мутациями снижен уровень определенного белка под названием ATP6v1g1, который является важной частью насоса, который подкисляет контейнер для мусора, чтобы инициировать процесс разрушения и переработки.
«Наши новые открытия впечатляют, потому что аналогичные дефекты закисления были обнаружены при синдроме Альцгеймера, Паркинсона и Дауна», -. Монтейро сказал. "Это говорит о том, что восстановление дефекта может иметь широкие последствия не только для лечения БАС, но, возможно, и для других нейродегенеративных заболеваний."
Исследование было поддержано грантами Центра исследований БАС Паккарда при Джоне Хопкинса, Ассоциации БАС и Национальных институтов здравоохранения (номер гранта: R01-NS100008).
"Исследовательская группа BioMET во главе с доктором. Монтейро продолжает делать важные успехи в понимании механизмов, вызывающих БАС, – сказал Дин Э. Альберт Рис, доктор медицины, доктор философии, магистр делового администрирования, который также является исполнительным вице-президентом по медицинским вопросам, UM Baltimore и John Z. и Акико К. Заслуженный профессор Бауэрса, Медицинский факультет Мэрилендского университета. "Дальнейшие методы лечения и превентивные меры этого разрушительного заболевания были бы невозможны без этой фундаментальной работы."