Новое исследование, опубликованное в Интернете в журнале Nature Communications, впервые связывает неадаптивные изменения транспорта кальция митохондриями – энергетическими центрами клеток – с прогрессированием болезни Альцгеймера.
«Отложение бета-амилоида и патология тау-белка считаются основными факторами, способствующими развитию болезни Альцгеймера, и, как следствие, они были в центре внимания терапевтических разработок», – пояснил Джон В. Элрод, доктор медицинских наук, доцент Центра трансляционной медицины ЛКСОМ и старший научный сотрудник нового исследования. "Однако крупные клинические испытания, нацеленные на эти пути, повсеместно терпят неудачу."
Предполагается, что нарушение регуляции кальция и метаболическая дисфункция способствуют дисфункции нейронов и развитию болезни Альцгеймера. «Но до сих пор никто не исследовал влияние измененного транспорта кальция в митохондрии и из митохондрий на прогрессирование болезни Альцгеймера», – сказал доктор. Элрод отметил. "Наше текущее исследование показывает недостающее звено между этими двумя гипотезами патогенеза болезни Альцгеймера."
Транспорт кальция в митохондрии играет важную роль во многих клеточных функциях и требует участия нескольких белков для эффективного выполнения.
Среди ключевых регуляторов этого процесса – белок, известный как NCLX, который ранее был обнаружен Dr. Лаборатория Элрода по регулированию оттока кальция из сердечных клеток. Экспрессия NCLX также важна для оттока кальция из митохондрий в нейронах.
В своем новом исследовании доктор.
Элрод и его коллеги изучили роль поглощения митохондриальным кальцием нейронами при болезни Альцгеймера. Для этого команда использовала мышиную модель семейной болезни Альцгеймера, в которой животные имели три генные мутации, которые вызывают возрастную патологию, сравнимую с прогрессированием болезни Альцгеймера у людей.
По мере старения мышей, несущих три мутации, исследователи наблюдали устойчивое снижение экспрессии NCLX. Это снижение сопровождалось снижением экспрессии белков, ограничивающих усвоение кальция митохондриями, что приводило к разрушительной перегрузке кальцием.
Потеря NCLX была также связана с увеличением производства повреждающих клетки окислителей.
Чтобы лучше понять физиологическое значение потери NCLX, доктор. Затем команда Элрода полностью устранила экспрессию NCLX в переднем мозге мышей с болезнью Альцгеймера.
В тестах на память и когнитивные функции у животных наблюдались значительные нарушения. Анализы ткани мозга этих мышей показали, что снижение NCLX и, как следствие, потеря оттока кальция из митохондрий ускоряют развитие патологии бета-амилоида и тау-белка. Когда экспрессия NCLX была восстановлена, уровни вредных белковых агрегатов снизились, нейрональный митохондриальный гомеостаз кальция был восстановлен, и мыши были спасены от когнитивного снижения.
«Наши результаты показывают, что неадаптивное ремоделирование путей для компенсации нарушений в регуляции кальция, которые, возможно, предназначены для поддержания производства энергии в клетках, приводит к дисфункции нейронов и патологии Альцгеймера», – сказал доктор. Элрод сказал. «Более того, наши данные предполагают, что патология амилоидных бета и тау-амилоидов на самом деле находится ниже митохондриальной дисфункции при прогрессировании болезни Альцгеймера, что открывает новый терапевтический угол."
Доктор.
Элрод и его коллеги планируют затем провести более подробное исследование метаболической дисфункции, которая возникает до того, как возникнет патология болезни Альцгеймера.