Белки выполняют все важные задачи в нашем организме: они транспортируют вещества, защищают от болезней, поддерживают клетки и катализируют химические реакции – и это лишь некоторые из них. С помощью инструкций по построению в нашем генетическом коде каждый белок может быть произведен как длинная цепочка аминокислот. Однако это не конец истории: для выполнения своих жизненно важных функций белки должны складываться в сложные трехмерные структуры.
Каждая клетка содержит целый механизм, который помогает белкам складываться, исправляет ошибки складывания и отбрасывает неправильно свернутые белки. Таким образом, в качестве своего рода контроля качества система способствует протеостазу – контролируемой функции всех белков.
В здоровых клетках такой контроль качества работает очень хорошо. Однако с возрастом оно постепенно ухудшается.
Это может стать проблемой, особенно для нервных клеток. Эти клетки не обновляются и поэтому зависят от стабильной функции белка на протяжении всей своей жизни. Фактически, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона или болезнь Хантингтона, объединяет то, что определенные неправильно свернутые белки перегружают систему контроля качества и не утилизируются. Эти белки накапливаются, слипаются и в конечном итоге образуют отложения в ткани мозга.
В зависимости от заболевания это может привести к нарушению памяти или мышечного контроля – пока нет никаких шансов на излечение. Таким образом, возможность улучшить контроль качества нейронов может стать многообещающим терапевтическим вариантом.
Новая линия мыши
Для более детального изучения дефектов контроля качества при отдельных заболеваниях ученые под руководством Ирины Дудановой разработали новую линию мышей.
У этих животных впервые можно визуализировать состояние протеостаза в головном мозге млекопитающих.
Исследователи ввели белок, который обычно заставляет светлячков светиться, в нейроны мыши. Оптимизированный для температуры тела жука, белок нуждается в постоянной помощи, чтобы сложиться в «более теплых» млекопитающих.
Только тогда он сможет принять правильную структуру и излучать свет. Чтобы точно отследить расположение люминесцентного белка в клетке, ученые дополнительно пометили его красителем. Таким образом, они показали, что белок равномерно распределяется и светится в здоровых нейронах.
Однако, если контроль качества белка чрезмерно напряжен, белок жука образует комки и больше не светится так сильно. Таким образом, белок жука служит датчиком протеостаза.
Затем исследователи скрестили недавно разработанную линию мышей с мышами, которые представляют различные нейродегенеративные заболевания. У мышей с признаками болезни Альцгеймера люминесцентный белок образовывал сгустки, сигнализируя о сильном нарушении протеостаза. Интересно, что у мышей Chorea Huntington этого не произошло. Ирина Дуданова рассказывает: «Разные результаты были довольно неожиданными.
Когда мы более внимательно изучили возможные причины, мы обнаружили, что как сами неправильно свернутые белки, так и их расположение в клетке играют важную роль."
Вариация внутри ячейки
В то время как неправильно свернутый белок в модели Альцгеймера образует отложения в теле клетки, у мышей Хантингтона он слипается в ядре клетки.
Соответственно, контроль качества белка и его способность могут сильно различаться внутри клетки. «Это показывает, насколько сложен контроль качества белка и насколько разными могут быть его изменения при отдельных нейродегенеративных заболеваниях», – поясняет Ирина Дуданова.
С новой линией мышей у ученых теперь есть инструмент для специального исследования этой сложности – как в здоровых, так и в больных нейронах. Ирина Дуданова и ее команда планируют исследовать другие нейродегенеративные заболевания и выяснить, поражаются ли разные типы клеток мозга с разной скоростью.
Кроме того, линия мышей может помочь оценить эффективность различных методов лечения нейродегенеративных заболеваний.