Белки во всех клетках – от бактерий до человека – должны сворачиваться до своего естественного состояния. Цепи аминокислотных строительных блоков предполагают определенные трехмерные структуры, которые придают белкам их функциональность. Этому состоянию правильного сворачивания постоянно угрожают внешние и внутренние воздействия, которые могут привести к неправильному сворачиванию и, следовательно, к повреждению белков.
Существует риск того, что поврежденные белки будут «агрегироваться» или сгруппироваться в более длинные нити, амилоидные фибриллы. Это происходит с ?-синуклеин при болезни Паркинсона, например. Фибриллы, в свою очередь, являются отправной точкой для еще более крупных отложений.«Процесс образования таких фибриллярных агрегатов может повредить клетки и даже привести к их гибели, как в случае нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и Альцгеймера», – объясняет проф.
Букау, научный сотрудник Центра молекулярной биологии Гейдельбергского университета (ZMBH) и Немецкого центра исследования рака (DKFZ).
Проф. Исследования Букау сосредоточены на том, как эти белковые агрегаты могут растворяться.
В более ранней работе ему и его команде удалось идентифицировать клеточную активность, которая играет жизненно важную роль в растворении фибриллярных агрегатов, которая основана на шаперонах семейства Hsp70. Шапероны Hsp70 помогают другим белкам сворачиваться и даже могут изолировать и повторно укладывать агрегированные белки.
Последнее исследование профессора. Букау и постдок доктор Энн Вентинк показывают влияние шаперонов Hsp70 на паркинсон-специфические амилоидные фибриллы ?-синуклеиновый белок. ?-синуклеин – это небольшой белок, который помогает в высвобождении мессенджеров, называемых нейротрансмиттерами, в головном мозге, хотя его точная функция остается неясной.
Об этом стало известно, потому что у пациентов с болезнью Паркинсона были обнаружены массивные отложения этого специфического белка, которые были причинно связаны с заболеванием.
В биохимических экспериментах ученые из Гейдельберга недавно смогли показать, что шаперон Hsp70 человека зависит от помощи двух конкретных партнеров-ко-шаперонов для растворения амилоидных фибрилл ?-синуклеиновый белок. Точно регулируемое взаимодействие этих белков приводит к образованию комплексов шаперонов на поверхности фибрилл, которые затем разрушают агрегаты. "Это явное локальное накопление многих белков-шаперонов на поверхности ?-синуклеиновые фибриллы, которые создают силу для разрушения фибрилл и отделения ?-молекулы синуклеина ", – объясняет д-р Вентинк. Непосредственная близость между шаперонами на ограниченной поверхности фибрилл играет решающую роль в создании достаточно сильных тянущих сил для разрушения фибрилл.
Эксперименты проводились совместно с коллегами из Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) в Гейдельберге, Центра структурной биологии Монпелье (Франция) и Федеральной политехнической школы Лозанны (Швейцария). Проект финансировался программой "Top Research" Фонда земли Баден-Вюртемберг, Немецким исследовательским фондом и Ассоциацией Гельмгольца.
Второе исследование, опубликованное в Nature, фокусируется на ранее неизвестном регуляторном механизме, типе молекулярного переключателя, который приводит в движение общую активность шаперона Hsp70 для растворения амилоидных фибрилл. Этот механизм основан на последовательности прямых взаимодействий между различными частями ко-шаперона DNAJB1 и шаперона Hsp70. Это в конечном итоге активирует Hsp70 для использования АТФ в качестве источника энергии, что позволяет продуктивно связываться с фибриллами и осуществлять их дезинтеграцию. Тесное исследовательское сотрудничество доктора Рины Розенцвейг из Института науки Вейцмана в Реховоте (Израиль) и профессора.
Букау, доктору Вентинку и доктору Надинат Ниллегода из Университета Монаша в Мельбурне (Австралия) – бывшему сотруднику Фонда Александра фон Гумбольдта в исследовательской группе Бернда Букау – удалось выявить этот механизм.
«Наши последние результаты двух исследований дают нам молекулярное понимание того, как растворяются амилоидные фибриллы. Мы смогли продемонстрировать, что шапероны работают как машина по растворению фибрилл », – добавляет проф. Букау.
По словам исследователя из Гейдельберга, это открывает новые возможности для разработки агентов, которые специально нацелены на основанный на шапероне механизм клеточной защиты от образования амилоида. Таким образом, лучшее понимание того, как активность этого шаперона влияет на течение нейродегенеративных заболеваний, будет иметь важное значение для терапевтического использования результатов, описанных в этих исследованиях.