Новое исследование Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи предполагает, что чрезвычайно редкие вредные генетические мутации, присутствующие в стволовых клетках здоровых доноров, хотя и не вызывают проблем со здоровьем у доноров, могут передаваться онкологическим больным, получающим трансплантацию стволовых клеток. Исследование, опубликованное в январе.
15 место в журнале Science Translational Medicine.
Среди проблем – повреждение сердца, болезнь трансплантат против хозяина и возможные новые лейкемии.
Исследование, включающее образцы от пациентов с ОМЛ и их доноров стволовых клеток, предполагает, что такие редкие, вредные мутации присутствуют у удивительно молодых доноров и могут вызывать проблемы для реципиентов, даже если мутации настолько редки, что не могут быть обнаружены у донора с помощью типичного генома. методы секвенирования. Это исследование открывает дверь для более крупного исследования, в котором будут изучены эти редкие мутации у многих более здоровых доноров, что потенциально приведет к способам предотвращения или смягчения последствий таких генетических ошибок для здоровья пациентов, получающих трансплантацию стволовых клеток.
«Были подозрения, что генетические ошибки в донорских стволовых клетках могут вызывать проблемы у онкологических больных, но до сих пор у нас не было способа их идентифицировать, потому что они очень редки», – сказал старший автор Тодд Э. Друлей, доктор медицинских наук, доцент педиатрии. «Это исследование вызывает опасения по поводу того, что даже у молодых, здоровых доноров стволовые клетки крови могут иметь вредные мутации, и предоставляет убедительные доказательства того, что нам необходимо дополнительно изучить потенциальные последствия этих мутаций."
Добавлен соавтор Сима Т. Бхатт, доктор медицинских наук, доцент педиатрии, который занимается лечением педиатрических пациентов с раком крови в Siteman Kids at St. Детская больница Луи и медицинский факультет Вашингтонского университета: «Врачи-трансплантологи стремятся искать более молодых доноров, потому что мы предполагаем, что это приведет к меньшему количеству осложнений.
Но теперь мы видим доказательства того, что даже у молодых и здоровых доноров могут быть мутации, которые будут иметь последствия для наших пациентов. Нам нужно понять, каковы эти последствия, если мы хотим найти способы их изменить."
В ходе исследования был проанализирован костный мозг 25 взрослых пациентов с ОМЛ, образцы которых хранились в хранилище Вашингтонского университета. Образцы от их здоровых согласованных доноров, которые не были родственниками пациентов, также были секвенированы. Образцы доноров были предоставлены Центром международных исследований по трансплантации крови и костного мозга в Милуоки.
Были выбраны 25 пациентов с ОМЛ, потому что у каждого из них были образцы, хранящиеся в банке в четыре разных раза: до трансплантации, через 30 дней после трансплантации, через 100 дней после трансплантации и через один год после трансплантации.
Друли был соавтором метода, называемого секвенированием с исправлением ошибок, для выявления чрезвычайно редких мутаций ДНК, которые можно было бы пропустить при обычном секвенировании генома. Типичные методы секвенирования следующего поколения позволяют правильно идентифицировать мутацию, которая присутствует в одной из 100 клеток. Новый метод, который может различать истинные мутации и ошибки, вносимые секвенатором, позволяет исследователям находить истинные мутации, которые чрезвычайно редки – те, которые присутствуют всего в одной из 10 000 клеток.
Возраст здоровых доноров – от 20 до 58 лет, средний возраст – 26 лет.
Исследователи секвенировали 80 генов, которые, как известно, связаны с ОМЛ, и выявили по крайней мере одну вредную генетическую мутацию у 11 из 25 доноров, или 44%. Они также показали, что 84% всех различных мутаций, выявленных в образцах доноров, были потенциально опасными, и что 100% вредных мутаций, присутствующих у доноров позже, были обнаружены у реципиентов. Эти вредные мутации также сохранялись с течением времени, и частота многих из них увеличивалась.
Такие данные свидетельствуют о том, что вредные мутации от донора дают преимущество в выживании клеткам, в которых они находятся.
«Мы не ожидали, что у такого количества молодых, здоровых доноров будут мутации такого типа», – сказал Друли. «Мы также не ожидали, что 100% вредных мутаций будут привиты реципиентам. Это было поразительно."
По словам исследователей, исследование поднимает вопросы о происхождении некоторых хорошо известных побочных эффектов трансплантации стволовых клеток.
«Мы видим тенденцию между мутациями донора, которые сохраняются с течением времени, и развитием хронической болезни« трансплантат против хозяина », – сказал первый автор Вин Хинг Вонг, докторант в лаборатории Друли. "Мы планируем изучить это более подробно в более крупном исследовании."
Хотя исследование было недостаточно масштабным, чтобы установить причинно-следственную связь, исследователи обнаружили, что у 75% пациентов, получивших хотя бы одну опасную мутацию в 80 генах, которые сохранялись с течением времени, развивалась хроническая болезнь трансплантат против хозяина. Среди пациентов, не получивших мутаций в 80 генах, около 50% заболели. Поскольку исследование было небольшим, эта разница не была статистически значимой, но это свидетельствует о том, что связь следует изучить более тщательно. В целом, примерно у половины всех пациентов, которым проводится трансплантация стволовых клеток, развивается какая-либо форма реакции трансплантат против хозяина.
Наиболее частая мутация, наблюдаемая у доноров и исследованных онкологических больных, связана с геном, связанным с сердечными заболеваниями. Здоровые люди с мутациями в этом гене подвержены более высокому риску сердечного приступа из-за накопления бляшек в артериях.
«Мы знаем, что сердечная дисфункция является серьезным осложнением после трансплантации костного мозга, но ее всегда связывали с токсичностью радиации или химиотерапии», – сказал Друли. "Это никогда не было связано с мутациями в кроветворных клетках.
Мы не можем сделать это заявление окончательно, но у нас есть данные, которые позволяют предположить, что нам следует изучить это более подробно."
Бхатт добавил: «Теперь, когда мы также связали эти мутации с болезнью« трансплантат против хозяина »и сердечно-сосудистыми проблемами, у нас запланировано более крупное исследование, которое, как мы надеемся, ответит на некоторые вопросы, поставленные этим."