В публикации в Autophagy исследователи показали, что FKBP51 способствует аутофагии с помощью нового механизма, который позволяет избежать тревожных побочных эффектов, связанных с рапамицином, иммунодепрессантом, который также увеличивает продолжительность жизни мышей. Они показывают, что и рапамицин, и небольшой фармакологический ингибитор FKBP51, SAFit2, защищают нейроны HD, но механизмы действия этих двух препаратов различны.
Возможность избежать негативных побочных эффектов рапамицина
Исследователи сосредоточили свое внимание на семействе связывающих белков, называемых FKBP, и, в частности, на FKBP51, который был наиболее изменен в моделях стволовых клеток мыши и человека HD. В ходе исследования ученый обнаружил, что FKBP51 действует по пути, независимому от mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), который связан с рапамицином.
Ученые также идентифицировали небольшую молекулу SAFit2, которая пересекала гематоэнцефалический барьер, способствовала аутофагии и уменьшала токсический вызывающий болезнь белок через этот независимый от mTOR путь.
«Рапамицин может иметь как положительные, так и отрицательные эффекты, и эта новая молекула может дать нам способ избавиться от токсичных белков без этих осложнений», – сказала профессор Бак Лиза Эллерби, доктор философии, руководитель исследования, добавив, что результаты также имеют большое значение. для области старения. «Мы знаем, что FKBP нарушается при старении, и это явление, вероятно, способствует накоплению токсичных белков, связанных с другими возрастными заболеваниями. SAFit2, обладающий нейропротективным действием, может дать нам еще один вариант стимулирования аутофагии и удаления вызывающих болезнь белков или белков, накопленных во время болезни и старения, которые коррелируют с другими состояниями."FKPB51 был причастен к болезням Паркинсона и Альцгеймера, а также к посттравматическому стрессовому расстройству и шизофрении.
Первый автор работы, Барбара Бейлус, доктор философии, – бывший постдок лаборатории Эллерби. «Тот факт, что SAFit2 проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет большое значение», – сказал Бейлус, который сейчас является доцентом генетики в Институте Кека в Клермонте, Калифорния. «В наших мышиных моделях HD небольшая молекула взаимодействовала с FKPBP51 и очищала токсичные белки как в коре, так и в полосатом теле, который является частью нервной цепи, необходимой для произвольного движения."
Лаборатория Эллерби будет проводить доклиническую работу с SAFit2, разработанным его сотрудником доктором. Феликс Хауш, доктор философии, Технический университет Дармштадта, Германия.
Текущее состояние клинических испытаний HD
Недавняя неудача экспериментального препарата, протестированного в Европе и Канаде против HD, подчеркивает отчаяние пациентов, которые вынуждены бороться с недугом, жертвами которого обычно становятся умирающие примерно через 20 лет после появления наблюдаемых симптомов. Препарат был разработан Ionis и Roche и представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO).
Он был разработан, чтобы заставить замолчать ген, ответственный за HD, и его нужно было вводить в заполненное жидкостью пространство между тонкими слоями ткани, покрывающими головной и спинной мозг. Хотя подробности неудавшегося испытания еще не опубликованы, Эллерби говорит, что лекарство, похоже, не распространилось по всему мозгу, ASOs могут иметь непредвиденные токсические эффекты, а ASOs не достигают всех пораженных периферических тканей.
HD влияет на координацию и приводит к снижению когнитивных функций и психическим проблемам.
«Хотя мы надеялись, что этот препарат в конечном итоге подействует на пациентов, отчаянно нуждающихся в лечении, те из нас, кто работает в этой области, знали, что нам нужны менее инвазивные методы лечения HD, которые с большей вероятностью будут легко переноситься», – сказал Эллерби. "Я не знаю, сможем ли мы сделать это с этой небольшой молекулой, но на данный момент она действительно показывает потенциал, и мы с нетерпением ждем возможности оценить ее эффекты в доклинических экспериментах."