Модель была разработана лабораторией профессора Джона Моррисона в CNPRC в сотрудничестве с профессором Джеффри Кордовером из Медицинского центра Университета Раша и Парамитой Чакрабарти, доцентом Университета Флориды.
Считается, что болезнь Альцгеймера вызвана неправильной укладкой тау- и амилоидных белков. Неправильно свернутые белки распространяются по мозгу, что приводит к воспалению и гибели клеток.
Белок тау обычно содержится в нейронах головного мозга и центральной нервной системы, но не где-либо еще.
Исследователи считают, что между незаметным началом болезни и первыми признаками когнитивного спада могут пройти десятилетия. Понимание того, что происходит за эти годы, может стать ключом к предотвращению или обращению вспять симптомов болезни Альцгеймера. Но трудно изучать терапевтические стратегии без мощной животной модели, которая максимально приближена к условиям человека, сказал Моррисон.
Много исследований было сосредоточено на трансгенных мышах, которые экспрессируют человеческую версию амилоидных или тау-белков, но оказалось, что эти исследования трудно превратить в новые методы лечения.
Требуются новые трансляционные модели
У людей и обезьян в мозгу есть две формы тау-белка, а у грызунов – только одна, сказала Даниэль Бекман, научный сотрудник CNPRC и первый автор статьи.
«Мы думаем, что макака – лучшая модель, потому что она выражает в мозгу те же версии тау, что и люди», – сказала она.
У мышей также отсутствуют определенные области неокортекса, такие как префронтальная кора, область человеческого мозга, которая очень уязвима для болезни Альцгеймера. Префронтальная кора головного мозга присутствует у макак-резусов и критически важна для когнитивных функций как у людей, так и у обезьян. По словам Бекмана, существует острая потребность в новых и более совершенных моделях болезни Альцгеймера на животных, которые могут встать между моделями на мышах и клиническими испытаниями на людях.
Чакрабарти и его коллеги создали версии человеческого тау-гена с мутациями, которые могут вызывать неправильную укладку, завернутые в вирусную частицу. Эти векторы вводили макакам-резус в область мозга, называемую энторинальной корой, которая очень уязвима при болезни Альцгеймера.
В течение трех месяцев они смогли увидеть, что неправильно свернутые тау-белки распространились на другие части мозга животного. Они обнаружили неправильную упаковку как введенного мутантного белка тау человека, так и собственных белков тау обезьяны.
«Схема распространения недвусмысленно продемонстрировала, что патология на основе тау-белка следует точным связям энторинальной коры и что посев патологического тау-белка может передаваться из одной области в другую через синаптические связи», – сказал Моррисон. «Эта способность распространяться через мозговые цепи приводит к повреждению областей коры, отвечающих за более высокий уровень познания, довольно удаленных от энторинальной коры», – сказал он.
Та же команда ранее установила распространение неправильно свернутых амилоидных белков у макак, представляющих самые ранние стадии болезни Альцгеймера, путем инъекции коротких кусочков дефектного амилоида. По словам Бекмана, новая модель белка тау, вероятно, представляет собой среднюю стадию заболевания.
«Мы думаем, что это более дегенеративная фаза, но до того, как произойдет массовая гибель клеток», – сказала она.
Затем исследователи планируют проверить, развиваются ли поведенческие изменения, сопоставимые с болезнью Альцгеймера у человека, в модели макаки-резус. Если это так, его можно использовать для тестирования методов лечения, предотвращающих неправильное свертывание или воспаление.
«Мы работали над разработкой этих моделей последние четыре года», – сказал Моррисон. "Я не думаю, что вы могли бы сделать это без большой совместной команды и обширных ресурсов Национального исследовательского центра приматов."
Дополнительными соавторами статьи являются: Шон Отт, Аманда Дао, Эрик Чжоу и Кристин Донис-Кокс из Калифорнийского национального исследовательского центра приматов; Уильям Янссен, Медицинская школа Икана, Нью-Йорк; Скотт Мюллер, Медицинский факультет Университета Раша, Чикаго.
Моррисон также записался на прием в отделение неврологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Дэвисе.
Работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения в рамках сотрудничества между Управлением исследовательских инфраструктурных программ и Национальным институтом старения, а также Ассоциацией Альцгеймера.