Иммунные клетки, известные как цитотоксические Т-клетки, могут предотвратить рост опухоли, атакуя и убивая раковые клетки. Чтобы избежать этой участи, многие раковые клетки производят белок PD-L1, который деактивирует Т-клетки, связываясь с белком PD-1 на поверхности иммунных клеток. Иммунотерапия, которая блокирует взаимодействие между PD-L1 и PD-1, может реактивировать цитотоксические Т-клетки и вызывать регрессию опухоли у пациентов с меланомой и немелкоклеточным раком легкого, и в настоящее время клинические испытания оценивают этот подход для нескольких других типов рака, включая агрессивный рак мозга, глиобластома.
«Однако основные механизмы регуляции PD-L1 при глиобластоме остаются неясными», – говорит Цзяньсинь Лю, профессор Медицинского университета Вэньчжоу в Китае и соавтор статьи.
В новом исследовании Лю и его коллеги, включая соавтора Чжимин Лу из Медицинского факультета Университета Чжэцзян, идентифицировали два клеточных сигнальных пути, которые управляют выработкой PD-L1 в клетках глиобластомы. Эти два пути, известные как передача сигналов Wnt и EGF, стабилизируют белок, называемый ?-катенин, позволяя ему проникать в ядро клетки и активировать ген, кодирующий PD-L1.
Лю и его коллеги обнаружили, что лечение мышей препаратом MK2206, который ингибирует этот путь, снижает выработку PD-L1 клетками глиобластомы и увеличивает количество активных Т-клеток, нацеленных на опухоли их головного мозга. Это, в свою очередь, уменьшило рост опухоли и продлило выживаемость животных. «Комбинирование MK2206 с антителом против PD-1 еще больше усилило инфильтрацию Т-клеток и было даже более эффективным в блокировании роста опухоли», – говорит Лю.
Исследователи обнаружили, что пациенты с глиобластомой с мутациями, активирующими этот сигнальный путь, демонстрируют повышенный уровень PD-L1 и снижение количества Т-клеток в опухолях головного мозга. «Наши данные демонстрируют, что передача сигналов EGF и Wnt, которая часто активна при самых разных формах рака, вызывает активацию PD-L1», – говорит Лю. «Таким образом, наши результаты обеспечивают молекулярную основу для улучшения скорости клинического ответа и эффективности иммунотерапии анти-PD-1 / PD-L1 у онкологических больных."