Люди всегда сканируют мир на предмет угроз. Мы хотим иметь возможность отреагировать, двигаться, позвать на помощь до того, как ударит опасность. Наши клетки делают то же самое.
Врожденная иммунная система – это система раннего оповещения организма.
Он постоянно сканирует клетки на предмет признаков того, что патоген или опасная мутация могут вызвать заболевание. И что любит искать? Неуместный генетический материал.
Строительные блоки ДНК, называемые нуклеиновыми кислотами, должны быть спрятаны в ядре клетки. Болезни могут изменить это. Вирусы производят генетический материал в тех частях клетки, где его не должно быть.
Раковые клетки тоже.
«Раковые клетки содержат поврежденную ДНК», – говорит Соня Шарма, доктор философии.D., доцент Института иммунологии Ла-Хойи (LJI). "Неправильное расположение ДНК или аберрантная ДНК – это опасный сигнал для клетки. Они говорят камере: «Здесь проблема.’Это как первый звонок тревоги для иммунной системы."
Теперь Шарма и ее коллеги опубликовали новое исследование Nature Immunology, описывающее процесс, который запускает эту систему оповещения непосредственно внутри опухолевых клеток.
Их исследования показывают, что фермент-супрессор опухолей, называемый DAPK3, является важным компонентом мультибелковой системы, которая обнаруживает смещенный генетический материал в опухолевых клетках и замедляет рост опухоли, активируя ужасно звучащий путь STING.
В мире иммунотерапии рака путь STING хорошо известен как критический активатор Т-клеток, убивающих рак, который запускает мощный адаптивный иммунный ответ организма. Новое исследование показывает, что благодаря DAPK3 и STING собственная врожденная иммунная система опухоли играет большую роль в противораковом иммунитете, чем считалось ранее.
«Врожденный иммунный ответ опухоли играет важную роль в естественном росте опухоли и ответе на иммунотерапию рака», – говорит Шарма.
Опухоли развивают мутации в генах-супрессорах опухолей, которые позволяют им расти быстрее, чем нормальная ткань.
Открытие критической роли, которую DAPK3 играет в пути STING, выдвигает на первый план отдельную проблему рака и иммунотерапии рака. Опухолевые клетки могут приобретать мутации, которые позволяют им уклоняться от иммунной системы, не давая клеткам ощущать красные флажки, такие как неправильно расположенная ДНК.
Шарма и ее коллеги из Центра иммунотерапии рака LJI, Института биохимии Макса-Планка и Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что потеря экспрессии или функции DAPK3 в опухолевых клетках серьезно препятствует активации STING.
Их исследования на мышиных моделях показывают, что эти опухоли были скрыты от иммунной системы, и исследователи наблюдали очень мало нацеленных на рак CD8 + «киллерных» Т-клеток в DAPK3-дефицитных опухолях. В результате потеря DAPK3 в опухолях снижает чувствительность к иммунотерапии рака.
"Опухоли, лишенные DAPK3, растут быстрее in vivo, потому что они ускользают от иммунной системы.
Они также устойчивы к определенным режимам иммунотерапии, включая комбинированную терапию с использованием блокатора иммунных контрольных точек анти-PD1 для нацеливания на противоопухолевые Т-клетки », – говорит Шарма.
Фармацевтические компании проводят иммунотерапию для активации STING, которые предназначены для использования в сочетании с блокаторами иммунных контрольных точек. Новые результаты подчеркивают важность активации СТИНГА в самих опухолевых клетках, чтобы должным образом запустить эту систему раннего оповещения.
«Внутренний иммунный ответ опухоли важен», – говорит соавтор исследования Марико Такахаши, доктор философии.D., бывший научный сотрудник LJI, который сейчас работает в онкологическом центре Массачусетской больницы общего профиля.
В настоящее время исследователи ищут дополнительные белки, которые играют роль в раннем врожденном иммунном ответе на рак. «В микросреде опухоли есть много игроков, – говорит Такахаши.