Серозная карцинома высокой степени злокачественности – самая распространенная форма рака яичников и самая смертоносная. У большинства пациентов диагноз ставится на поздней стадии, когда болезнь уже распространилась. Пятилетняя выживаемость составляет около 50 процентов.
«До недавнего времени ученые фокусировались на самой опухоли», – сказал старший автор исследования Эрнст Лендьель, доктор медицинских наук, профессор и заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Медицинского университета Чикаго. "Все делают."
Но учитывая отсутствие прогресса в этом подходе и тот факт, что опухоли представляют собой сложные органы, состоящие из различных типов поддерживающих опухоль клеток (стромы), «мы подумали, что, возможно, лучше сосредоточить меньше внимания на раке и больше на строме, поддерживающей ткань, которая окружает рак и способствует его росту."
В выпуске журнала Nature от 1 мая 2019 года исследователи показывают, что строма оказывает большое влияние на раковые клетки. «В этом случае, – сказал Ленгьел, – это делает их более злокачественными, агрессивными и агрессивными. Строма часто больше, чем сам рак."
В тесном сотрудничестве с Фабианом Косиа, доктором философии, и Матиасом Манном, доктором философии, из Института биохимии Макса Планка в Мюнхене и Университета Копенгагена исследователи профилировали экспрессию более 5000 белков как в нормальных, так и в раковых тканях, полученных из незначительных количеств материал биобанка пациента.
«Впервые мы смогли отличить молекулярные изменения в раковых клетках от изменений, происходящих в прилегающей строме на протяжении всего прогрессирования заболевания», – пояснил Кошиа. «Когда мы затем получили наши данные, мы были очарованы, обнаружив, что метастатическая строма характеризовалась высококонсервативной белковой сигнатурой, в отличие от раковых клеток."
Эти метастатические изменения наблюдались у всех проанализированных пациентов. В настоящее время исследователи пытаются понять их функциональную роль во время метастазирования с целью поиска новых терапевтических мишеней.
В процессе они обнаружили метаболический фермент, никотинамид-N-метилтрансферазу (NNMT), который высоко экспрессируется в строме, окружающей метастатические раковые клетки. Они обнаружили, что NNMT вызывает широко распространенные изменения экспрессии генов в строме опухоли, превращая нормальные фибробласты в связанные с раком фибробласты, которые поддерживают и ускоряют рост опухоли. Экспрессия стромального NNMT способствовала прогрессированию рака яичников и метастазированию. Это было связано с очень плохими исходами для пациентов.
В настоящее время исследователи используют высокопроизводительный скрининг, чтобы найти новые способы ингибирования этого фермента. «Один метод выглядел многообещающим, – сказал Марк Экерт, доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии Чикагского университета и первый автор исследования. "У нас есть основа для нескольких кандидатов в ингибиторы. Мы знаем свою цель, мы знаем структуру, мы знаем, как ее применять, и мы чувствуем направление.
Мы начинаем понимать, как этот метаболический фермент превращает нормальный фибробласт в связанный с раком фибробласт."
Они также обнаружили, что ингибирование активности NNMT снижает или даже обращает вспять многие из опухолевых эффектов связанных с раком фибробластов.
Они отмечают, что это предполагает, что строму следует исследовать как новую цель лечения.
Косиа, соавтор рукописи и руководитель протеомного анализа, добавил, что «этот метод может быть использован для обнаружения других белков, которые важны для метастазирования, и для выявления ранних изменений во время развития болезни."
«Когда мы собрали все это вместе, – сказал Лендьел, – мы получили потрясающие результаты. Мы объединили передовые технологии, в том числе протеомику и метаболомику, чтобы улучшить наше понимание стромы."