В начале пандемии Ромми Амаро из Калифорнийского университета в Сан-Диего, вычислительный биофизик-химик, помог разработать подробную визуализацию шипового белка SARS-CoV-2, который эффективно фиксируется на рецепторах наших клеток.
Теперь Амаро и ее коллеги-исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего, Университета Питтсбурга, Техасского университета в Остине, Колумбийского университета и Университета Висконсин-Милуоки обнаружили, как гликаны – молекулы, которые составляют сахарный остаток по краям спайкового белка. – действуют как шлюзы заражения.
Опубликовано 19 августа в журнале Nature Chemistry, исследование под руководством Амаро, соавтора Лилиан Чонг из Университета Питтсбурга, первого автора и аспирантки Калифорнийского университета в Сан-Диего Терры Штейн, соавтора и соавтора докторантуры Калифорнийского университета в Сан-Диего Сурла. -Hee Ahn, описывает открытие гликановых «ворот», которые открываются, чтобы позволить проникновение SARS-CoV-2.
«По сути, мы выяснили, как на самом деле открывается шип и заражает», – сказал Амаро, профессор химии и биохимии и старший автор нового исследования. "Мы раскрыли важный секрет того, как шип заражает клетки. Без этих ворот вирус в основном становится неспособным к заражению."
Амаро считает, что открытие ворот открывает потенциальные возможности для новых терапевтических средств противодействия инфекции SARS-CoV-2.
Если гликановые ворота могут быть фармакологически заблокированы в закрытом положении, то вирус эффективно предотвращает открытие для проникновения и заражения.
Покрытие шипа из гликанов помогает обмануть иммунную систему человека, поскольку выглядит не более чем остатком сахара.
Предыдущие технологии, которые отображали эти структуры, изображали гликаны в статических открытых или закрытых положениях, что поначалу не вызывало особого интереса у ученых. Затем суперкомпьютерное моделирование позволило исследователям разработать динамические видеоролики, в которых были показаны гликановые ворота, активируемые из одной позиции в другую, предлагая беспрецедентный фрагмент истории заражения.
«Мы действительно могли наблюдать за открытием и закрытием», – сказал Амаро. "Это одна из действительно крутых вещей, которые дают вам эти симуляции – возможность смотреть действительно подробные фильмы.
Когда смотришь на них, понимаешь, что видишь то, что иначе мы бы проигнорировали. Вы смотрите только на закрытую структуру, а затем вы смотрите на открытую структуру, и она не похожа на что-то особенное.
Только потому, что мы сняли фильм всего процесса, вы на самом деле видите, как он делает свое дело."
«Стандартным методам потребовались годы для моделирования этого процесса открытия, но с помощью расширенных инструментов моделирования« взвешенного ансамбля »в моей лаборатории мы смогли запечатлеть процесс всего за 45 дней», – сказал Чонг.
Вычислительно-интенсивное моделирование сначала проводилось на Comet в суперкомпьютерном центре Сан-Диего в Калифорнийском университете в Сан-Диего, а затем на Longhorn в Техасском центре передовых вычислений в UT Austin. Такая вычислительная мощность предоставила исследователям представление на атомарном уровне о домене связывания рецептора шипового белка, или RBD, с более чем 300 точек зрения. Исследования показали, что гликан «N343» является стержнем, который перемещает RBD из положения «вниз» в положение «вверх», обеспечивая доступ к рецептору ACE2 клетки-хозяина.
Исследователи описывают активацию гликана N343 как подобную механизму «молекулярного лома».
Джейсон МакЛеллан, доцент кафедры молекулярной биологии в UT Остине, и его команда создали варианты белка-шипа и протестировали, чтобы увидеть, как отсутствие гликановых ворот влияет на способность RBD открываться.
«Мы показали, что без этих ворот, RBD белка шипа не может принимать конформацию, необходимую для инфицирования клеток», – сказал Маклеллан.
Полный список авторов включает: Терра Штейн, Сурл-Хи Ан, Энтони Богетти, Лоренцо Казалино, Джори Голдсмит, Эван Зейтц, Райан МакКул, Фиона Кирнс, Франсиско Акоста-Рейес, Сувраджит Маджи, Гонче Машайехи, Дж.
Эндрю Маккаммон, Аббас Уурмазд, Иоахим Франк, Джейсон МакЛеллан, Лилиан Чонг и Ромми Амаро.