Такие молекулы часто встречаются в растениях и других организмах, и многие из них считаются желательными отправными точками для разработки потенциальных новых лекарств. Но они также, как правило, представляют собой сложную задачу для химиков, которые создают и модифицируют в лаборатории – процесс, называемый синтезом.
Команда использовала компьютерное моделирование и теоретическую основу, основанную на концепции «плотности информации», чтобы осветить принципы химии, лежащие в основе их знаменательного синтеза в 2019 году молекулы билобалида, который производится в листьях дерева гинкго, Ginkgo biloba. Билобалид – это особенно сложная и компактная молекула, которая показала себя многообещающей в качестве потенциального неврологического или психиатрического препарата.
Ученые считают, что теоретические результаты их нового исследования, опубликованного в Журнале Американского химического общества, позволят химикам разработать более эффективные синтезы таких сложных природных молекул, что потенциально откроет новую сферу мощных биологически активных соединений для разработки в лекарства и другие товары.
«Когда мы изначально достигли синтеза билобалида, мы, по сути, следовали нашей интуиции, но в этом новом исследовании мы углубились, чтобы понять, как на самом деле работает химия, и разработали принципы, которые, по нашему мнению, могут быть применены к другим задачам в органическом синтезе», – говорит Райан Шенви, доктор философии, профессор химии в Scripps Research и старший автор исследования.
Создание ценного природного соединения
Билобалид, который эволюционировал в дереве гинкго и, вероятно, защищает его листья от насекомых, блокирует рецептор нервных клеток насекомых, называемый RDL.
Тот факт, что эта молекула убивает насекомых, но при этом кажется вполне безопасной для млекопитающих и быстро рассеивается в окружающей среде, привлек внимание к безопасной защите растений.
Билобалид имеет большие перспективы для использования в медицинских целях, и есть свидетельства того, что он относительно безопасен для человека. Он блокирует рецепторы клеток мозга человека, называемые рецепторами GABAA, которые являются эволюционными родственниками рецепторов RDL насекомых.
Интригующее исследование 2007 года показало, что это соединение может обратить вспять когнитивный дефицит и дефицит памяти у мышей с неврологическим состоянием, моделирующим синдром Дауна у человека, в то время как другие исследования показали, что оно может защищать клетки мозга от определенных видов вреда.
Хотя природный билобалид синтезируется специализированными ферментами в клетках дерева гинкго, химики хотели бы иметь возможность производить его в лаборатории с помощью методов органической химии.
Таким образом, они могли получить большие количества соединения и модифицировать его, чтобы исследовать и оптимизировать его свойства.
Но синтез билобалида всегда был серьезной проблемой для ученых, потому что молекула упаковывает относительно сложный набор атомов, включая восемь реактивных атомов кислорода, в необычную и очень компактную химическую структуру. Если бы они смогли преодолеть эту проблему, химики получили бы способ создавать молекулы потенциально огромной ценности.
«Когда у вас есть сложность, которая конденсируется до такой степени, вы начинаете видеть интересные эмерджентные свойства», – говорит Шенви.
«Плотность информации» приносит глубокое понимание
В исследовании Шенви и его коллеги оценили свой 11-этапный синтез билобалида, достигнутый в 2019 году, а также два более длинных синтеза билобалида, которые были опубликованы ранее.
С помощью компьютерного моделирования, проведенного соавтором Кендалл Хоук, доктором философии, кафедрой выдающихся исследований Сола Винштейна в области органической химии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, и формальной теории «молекулярного информационного содержания», опубликованной в 2016 году немецким исследователем Томасом Боттчером, они разработали концепцию « плотность информации »- по сути, сложность, разделенная на молекулярный объем – и использовал это для анализа синтезов билобалидов.
Их анализ показал, что билобалид, даже по сравнению с другими природными, компактными и биологически активными молекулами, имеет очень высокую информационную плотность, и что его информационное наполнение происходит главным образом от его атомов кислорода и асимметричного углеродного скелета.
Работа показала, что синтез билобалида в лаборатории Шенви был эффективен из-за связывания фрагментов – слияния уже сложных кислородсодержащих молекул – и последующего внесения осторожных модификаций, чтобы преодолеть необычные возникающие свойства системы.
Исследователи говорят, что принципы химии, разработанные командой, объясняют их синтез билобалида и его большую эффективность по сравнению с предыдущими синтезами, но также применимы ко многим другим нерешенным проблемам, связанным с синтезом природных молекул.
В рамках работы соавтор Стефано Форли, доктор философии, написал компьютерный сценарий на языке программирования Python для автоматизации вычисления молекулярной информации, которая в противном случае может быть трудоемкой, со скоростью более 100000 молекул в минуту. (Скрипт доступен для скачивания.) Форли – доцент кафедры интегративной структурной и вычислительной биологии Scripps Research.
Сотрудничающий исследователь Мариса Роберто, доктор философии, профессор кафедры молекулярной медицины Scripps Research, изучила активность билобалида и другой информативной молекулы, джиадифенолида, который команда Шенви также недавно синтезировала.
В исследованиях на грызунах она обнаружила, что и билобалид, и джиадифенолид показали себя относительно мощными и безопасными блокаторами ГАМК, что предполагает возможность их применения в лекарствах для лечения психических заболеваний, связанных с аномальной активностью ГАМК.
«Система ГАМК резко изменяется при психоневрологических расстройствах, таких как алкоголизм и другие формы зависимости, при которых одно или оба этих соединения могут однажды оказаться полезными», – говорит Роберто.