Основываясь на своих выводах, исследователи полагают, что ингибирование белка, известного как фактор D, также сокращает потенциально смертельные воспалительные реакции, которые у многих пациентов возникают на вирус.
Еще более захватывающим открытие делает то, что, возможно, уже существуют лекарства, которые уже разрабатываются и тестируются для лечения других заболеваний, которые могут обеспечить необходимую блокировку.
Исследование опубликовано в сентябре.
2, 2020, выпуск журнала Blood.
Ученые уже знают, что белки-шипы на поверхности вируса SARS-CoV-2, из-за которых возбудитель выглядит как колючий шар средневековой булавы, являются средством, с помощью которого он прикрепляется к клеткам, пораженным инфекцией. Для этого шипы сначала захватывают гепарансульфат, большую сложную молекулу сахара, обнаруженную на поверхности клеток легких, кровеносных сосудов и гладких мышц, составляющих большинство органов. Благодаря первоначальному связыванию с гепарансульфатом, SARS-CoV-2 затем использует другой компонент клеточной поверхности, белок, известный как ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2), в качестве входа в атакованную клетку.
Команда Johns Hopkins Medicine обнаружила, что когда SARS-CoV-2 связывает гепарансульфат, он не позволяет фактору H использовать молекулу сахара для связывания с клетками. Нормальная функция фактора H – регулировать химические сигналы, вызывающие воспаление, и предохранять иммунную систему от повреждения здоровых клеток.
Без этой защиты клетки легких, сердца, почек и других органов могут быть разрушены защитным механизмом, который призван их защищать.
«Предыдущие исследования показали, что наряду с связыванием гепарансульфата, SARS-CoV-2 активирует каскадную серию биологических реакций – то, что мы называем альтернативным путем комплемента, или APC, – которые могут привести к воспалению и разрушению клеток при неправильном направлении. иммунной системой в здоровых органах ", – говорит старший автор исследования Роберт Бродский, М.D., директор отделения гематологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. «Целью нашего исследования было выяснить, как вирус активирует этот путь, и найти способ подавить его до того, как произойдет повреждение."
APC – это один из трех процессов цепной реакции, включающий расщепление и объединение более 20 различных белков, известных как белки комплемента, которые обычно активируются, когда бактерии или вирусы вторгаются в организм. Конечный продукт этого каскада комплемента, структура, называемая комплексом мембранной атаки (MAC), формируется на поверхности захватчика и вызывает его разрушение, либо создавая дыры в бактериальных мембранах, либо разрушая внешнюю оболочку вируса.
Однако МАК также могут возникать на мембранах здоровых клеток. К счастью, у людей есть ряд белков комплемента, включая фактор H, которые регулируют APC, контролируют его и, следовательно, защищают нормальные клетки от повреждения MAC.
В серии экспериментов Бродский и его коллеги использовали нормальную сыворотку крови человека и три субъединицы шипового белка SARS-CoV-2, чтобы выяснить, как именно вирус активирует APC, захватывает иммунную систему и подвергает опасности нормальные клетки.
Они обнаружили, что две из субъединиц, названные S1 и S2, являются компонентами, которые связывают вирус с гепарансульфатом – запускают каскад APC и блокируют соединение фактора H с сахаром – и, в свою очередь, блокируют регуляцию комплемента за счет какой фактор H сдерживает неправильный иммунный ответ.
В свою очередь, по словам исследователей, результирующая реакция иммунной системы на химические вещества, выделяемые при лизировании убитых клеток, может быть причиной повреждения органов и отказов, наблюдаемых в тяжелых случаях COVID-19.
В частности, по словам Бродского, исследовательская группа обнаружила, что, блокируя другой белок комплемента, известный как фактор D, который работает непосредственно выше по пути от фактора H, они смогли остановить деструктивную цепь событий, вызванных SARS-CoV-2.
«Когда мы добавили небольшую молекулу, которая ингибирует функцию фактора D, APC не активировался белками вирусных шипов», – говорит Бродский. «Мы считаем, что, когда белки-шипы SARS-CoV-2 связываются с гепарансульфатом, это вызывает увеличение опосредованного комплементом уничтожения нормальных клеток, потому что фактор H, ключевой регулятор APC, не может выполнять свою работу."
Чтобы лучше понять, что происходит, Бродский советует думать о БТР как о машине в движении.
«Если тормоза отключены, педаль газа может быть безо всяких ограничений, что, скорее всего, приведет к аварии и разрушению», – объясняет он. "Белки вирусных шипов отключают биологические тормоза, фактор H, позволяя педали газа, фактор D, ускорять работу иммунной системы и вызывать разрушение клеток, тканей и органов. Подавите фактор D, и можно будет снова задействовать тормоза и сбросить иммунную систему."
Бродский добавляет, что гибель клеток и повреждение органов из-за неправильно направленного APC, связанного с подавлением фактора H, уже известно, что происходит при нескольких связанных с комплементом заболеваниях человека, включая возрастную дегенерацию желтого пятна, ведущую причину потери зрения у людей в возрасте 50 лет и старше; и атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), редкое заболевание, при котором сгустки крови блокируют кровоток к почкам.
Бродский и его коллеги надеются, что их работа побудит к дальнейшим исследованиям потенциального использования против COVID-19 препаратов, ингибирующих комплемент, которые уже разрабатываются для лечения других заболеваний.
«Есть ряд из этих препаратов, которые будут одобрены FDA и введены в клиническую практику в течение следующих двух лет», – говорит Бродский. "Возможно, один или несколько из них можно было бы объединить с вакцинами, чтобы помочь контролировать распространение COVID-19 и избежать будущих вирусных пандемий."
Наряду с Бродским, другими членами исследовательской группы Johns Hopkins Medicine являются ведущий автор Цзя Ю; Сюань Юань; Ханг Чен; Шрути Чатурведи, М.B.B.S.; и Эван Браунштейн, М.D., Ph.D.
Исследование поддержано грантом R01 HL133113 Национального института сердца, легких и крови.