Кроган и Идекер обращаются к белкам, которые выполняют подавляющее большинство функций в организме и принимают набор форм, намного превосходящих количество наших генов, обеспечивая гораздо более широкое представление об активности, лежащей в основе рака.
«Мы переводим разговор о раке с отдельных генов на белки, позволяя нам взглянуть на то, как различные мутации, которые мы наблюдаем у пациентов, могут иметь такое же влияние на функцию белков», – сказал Идекер, отметив, что эта работа представляет собой новые технологические возможности для объяснять эффекты мутаций более точно. «Мы создали первую карту, на которой рак рассматривается через призму взаимодействия между белками."
Попытка сопоставить эти эффекты, получившая название «Инициатива карты раковых клеток» (CCMI), выявляет в монументальном масштабе генетические закономерности и организационные принципы, лежащие в основе болезни, и потенциальные новые способы борьбы с ней.
Новые исследования команды подробно описывают подход и выделяют результаты, полученные при его применении к раку груди и раку головы и шеи.
Не только генные мутации, но и вызываемые ими нарушения в работе белков
Наши гены содержат инструкции по созданию белков. которые затем взаимодействуют с другими белками, почти всегда в больших группах, называемых комплексами.
Эти белковые комплексы часто регулируют деятельность или включают или выключают функцию. Если основной ген имеет мутацию, полученные белковые комплексы также будут.
Эти генные мутации могут повлиять на то, насколько хорошо образующиеся белковые комплексы выполняют свою работу. Например, конкретное взаимодействие между двумя белками может иметь решающее значение для восстановления поврежденной ДНК.
Если мутированная версия одного из этих белков имеет форму, отличную от нормальной, она может некорректно взаимодействовать с другим белком, и ДНК может не восстановиться, что приведет к раку.
В настоящее время существует небольшое количество мутировавших генов, которые врачи рассматривают как биомаркеры – количественные индикаторы, такие как присутствие определенной молекулы, которые обозначают состояние в организме, – чтобы помочь им определить, может ли конкретное лекарство от рака принести пользу. – пациент, – сказал Идекер.
«Проблема в том, что мы нашли только несколько генов, с которыми мы можем работать таким образом, чтобы помочь в выписании рецептов на лекарство, одобренное FDA», – сказал он. «Наши исследования дают новое определение биомаркеров, основанное не на отдельных генах или белках, а на больших, мультибелковых комплексах."
Картирование белковых мутаций
По словам Крогана, существует подмножество генов, которые обычно мутируют при раке, и каждый из этих генов может быть мутирован сотнями различных способов. Кроме того, функция конкретного белка может быть разной в разных типах клеток, поэтому мутация в клетке рака молочной железы может иметь разные эффекты на белковые комплексы, чем эффект той же мутации в клетке горла.
Целью CCMI было составить карту совокупности белковых комплексов, образованных примерно 60 генами, обычно участвующими в раке груди или раке головы и шеи, и посмотреть, как каждый из них выглядит в здоровых клетках. Параллельно с этим он создал карты того, как на белковые комплексы влияют сотни генных мутаций в двух линиях раковых клеток.
Это было сложной вычислительной задачей. Сотрудничество CCMI позволило команде использовать передовой и новый анализ данных, чтобы выявить не только то, повлияла ли мутация на взаимодействия между белками, но и в какой степени.
«Подобные детали показывают нам, насколько хорошо может действовать существующее лекарство, или объясняют, почему это не так», – сказал Идекер.
По словам авторов, наиболее важным аспектом этих обширных карт взаимодействия с белками является то, что они могут пролить тот же свет на многие другие условия.
Например, они также работают над аналогичными исследованиями взаимодействия белков при психических и нейродегенеративных расстройствах, а также инфекционных заболеваниях.
Идекер и Кроган видят в сотрудничестве CCMI реальный источник силы, стоящей за этим подходом.
«Мы устанавливаем связи не только между разными генами и белками, но и между разными людьми и разными дисциплинами», – сказал Кроган.
Благодаря этому сотрудничеству была создана инфраструктура, которая позволяет команде интегрировать массив информации и раздвигать границы возможного применения науки о данных к сложным заболеваниям.
"Мы находимся в идеальном положении, чтобы воспользоваться преимуществами этой революции на всех уровнях."сказал Кроган. "Я не мог не быть более взволнованным, чем сейчас.
Мы можем нанести такой вред раку."
Кроган и Идекер являются соавторами всех трех статей.
Первыми авторами являются Даниэль Свани, доктор философии, и Минкю Ким, доктор философии, магистр наук из UCSF, и Фан Чжэн, доктор философии, и Маркус Келли, доктор философии, из Калифорнийского университета. Дополнительную информацию об авторах см.
В исследованиях.
Исследование было поддержано грантами Национального института рака (U54 CA209891, U54CA209988, 5F30CA236404-02) и Национальных институтов здравоохранения (F32 CA239336, R50 CA243885, S10 OD026929), а также других общественных и благотворительных источников.