Митохондрии – это структуры, обнаруженные в клетках человека и животных, которые отвечают за производство энергии. Митохондрии содержат 37 генов, закодированных в их собственной ДНК (мтДНК), которые отделены от ДНК, обнаруженной внутри ядра клетки. Вариации более чем 350 различных генов, расположенных как в ядерной, так и в митохондриальной ДНК, вызывают митохондриальные заболевания, которые обычно могут вызывать более 16 различных симптомов у каждого пациента и затрагивать несколько органов.
Мутации в гене 6-й субъединицы мембраны АТФ-синтазы (MT-ATP6), кодируемой мтДНК, обнаруживаются в 10-20% случаев синдрома Ли, прогрессирующего заболевания головного мозга, давно признанного формой митохондриального заболевания, и другого распознаваемого состояния, известного как синдром нейропатии, атаксии и пигментного ретинита (НАРП).
«Мы вошли в это исследование, чтобы изучить более 200 зарегистрированных случаев митохондриального заболевания с мутацией MT-ATP6, чтобы лучше понять клиническую картину его многочисленных вариантов», – сказала руководитель исследования Ребекка Ганецки, доктор медицины, лечащий врач в Программа Frontier Mitochondrial Medicine в CHOP и доцент кафедры педиатрии в Медицинской школе Перельмана в Университете Пенсильвании. "Пациенты с мутацией MT-ATP6 не только значительно различаются по симптомам, которые у них развиваются, но также наблюдаются значительные различия в биохимических анализах их клеток и тканей, что затрудняет применение каких-либо универсальных диагностических или лечебных стратегий для этих пациентов."
Ганецки и ее коллеги рассмотрели все 218 опубликованных на сегодняшний день случаев митохондриального заболевания MT-ATP6, чтобы оценить их варианты и сравнить эти результаты с клиническими и биохимическими особенностями заболевания. Авторы также представили новую серию клинических случаев 14 дополнительных пациентов с вариантами MT-ATP6 неопределенной значимости или связи с их медицинскими проблемами.
В конечном итоге исследователи обнаружили, что, несмотря на наличие одной общей мутации, это особенно неоднородное заболевание с точки зрения вариаций последовательности и клинических симптомов, которые могут возникнуть.
В ходе исследования было выявлено в общей сложности 34 варианта мутации MT-ATP6, при этом, к удивлению, ни одна биохимическая особенность не была характерна для всех людей с этими вариантами.
«Это исследование является важной отправной точкой для пациентов, у которых варианты MT-ATP6 обнаружены при диагностическом тестировании, поскольку теперь мы понимаем, насколько вариабельным может быть это заболевание», – сказал Ганецки. «Нам необходимо разработать более эффективные способы тестирования на это заболевание, поскольку классических клинических синдромных проявлений НАРП и синдрома Ли недостаточно, чтобы охватить проблемы, присутствующие у всех этих пациентов."
Ганецки сказал, что необходимы будущие исследования для систематической оценки функциональной значимости всех вариантов MT-ATP6. Авторы рекомендуют комплексный подход к оценке биохимического разнообразия, включая разработку общего ресурса сообщества всех вариантов генов, а также их биохимических и клинических характеристик. Кроме того, проект, поддерживаемый Национальными институтами здравоохранения, находится в стадии реализации под руководством исполнительного директора программы CHOP Mitochondrial Medicine Frontier Program Марни Дж. Фальк, доктор медицины, для экспертного изучения вариантов MT-ATP6, вызывающих синдром Ли.
CHOP также предлагает и продолжает исследовать различные передовые методы тестирования митохондриальных заболеваний, в том числе те, которые помогут лучше понять эффекты производства митохондриальной энергии у пациентов с вариантами MT-ATP6.