Ингибиторы PARP (поли [АДФ-рибоза] полимеразы), такие как олапариб (Lynparza), рукапариб (Rubraca) и нирапариб (Zejula), используются для лечения пациентов с раком груди, яичников, простаты и поджелудочной железы и особенно эффективны против опухолей. несущие мутации в генах супрессоров опухолей BRCA1 и BRCA2.
Известно, что ингибиторы PARP, как и многие другие классы противораковых препаратов, влияют на способность раковых клеток восстанавливать себя после повреждения их ДНК, но точно, как ингибиторы PARP избирательно убивают раковые клетки, было плохо изучено.
Но, как обнаружили Цзоу Ли, доктор философии, и его коллеги, ингибиторы PARP работают, создавая бреши в ДНК опухолевых клеток, которые остаются присутствующими в течение нескольких клеточных циклов (процесс, посредством которого клетки реплицируются: растут, делятся, повторяются). Они также обнаружили, что мутантные раковые клетки BRCA1 / 2 не могут реагировать на эти пробелы и, следовательно, не могут должным образом восстанавливаться, что приводит к гибели опухолевых клеток.
«Эти результаты дают механистическое объяснение селективности ингибиторов PARP в отношении раковых клеток, а также предлагают новые возможности для улучшения использования ингибиторов PARP в клинике», – говорит Цзоу, научный со-директор Mass General Cancer Center и Центр исследований рака и профессор патологии Гарвардской медицинской школы.
«Эта работа, наконец, объясняет, почему ингибиторы PARP избирательно убивают BRCA-мутантные клетки», – добавляет он.
Результаты исследования Цзоу и его коллег Антуана Симоно, доктора философии, и Розалинды Сюн из отделения патологии MGH опубликованы в журнале Genes and Development.
Открытие может помочь клиническим исследователям лучше идентифицировать клетки, чувствительные к ингибиторам PARP, и выявить потенциальные механизмы, с помощью которых раковые клетки могут развивать устойчивость к ингибиторам PARP, говорит Цзоу.
«Мы действительно можем контролировать BRCA-мутантные клетки во время терапии ингибитором PARP, а затем наблюдать за их изменением во время терапии, а затем мы можем предсказать, когда они станут устойчивыми к лекарствам», – объясняет он.
Зоу и его коллеги предлагают разработать клинический тест, чтобы определить, замедляют ли рост мутантных BRCA-клеток во втором клеточном цикле во время лечения ингибитором PARP.
«Мы думаем, что это замедление является причиной развития устойчивости к ингибиторам PARP.
Если клетки не замедляются, они должны быть чувствительны к лекарствам, но если они замедляются, у них может развиться резистентность », – говорит он.
Поскольку способность BRCA-мутантных клеток замедляться и, таким образом, развивать устойчивость к ингибиторам PARP зависит от основного белка контрольной точки (киназы), меченного ATR, должна быть возможность комбинировать ингибиторы PARP с другим классом разрабатываемых лекарств, которые предназначены для ингибируют ATR, тем самым предотвращая устойчивость к ингибиторам PARP.
Работа поддержана грантами Цзоу Национальных институтов здоровья.