По словам авторов, статья, опубликованная 2 февраля в журнале Nature Communications, проливает новый свет на то, как они работают, и может открыть дверь для новых лекарств следующего поколения, которые работают лучше.
«Несмотря на успех этих препаратов, которые продаются на миллиарды долларов в год и лечат многие тысячи пациентов, есть много неизвестного об их эффективности и эффективности, которые, если их лучше понять, могут привести к улучшениям», – сказала старший автор исследования Каролин Лугер, профессор. на кафедре биохимии. "Наша газета дает более полную картину."
Исследования сосредоточены вокруг класса лекарств, известных как ингибиторы PARP, широко назначаемых для лечения рака, вызванного мутацией в гене BRCA, или BReast CAncer.
При правильном функционировании ген BRCA играет ключевую роль в восстановлении поврежденной ДНК внутри клеток. Когда ген мутирован или отсутствует, риск рака повышается.
Примерно одна из 10 из четверти миллиона женщин, у которых ежегодно диагностируется рак груди, имеет мутацию BRCA. А рак, вызванный BRCA, обычно возникает раньше, более агрессивен и сопротивляется лечению.
Введите ингибиторы PARP.
Впервые представленные клинически в 2014 году, препараты нацелены на повсеместное семейство белков, называемых PARP (поли-АДФ-рибоза), которые были обнаружены в 1960-х годах и также играют важную роль в фиксации поврежденной ДНК.
«PARP – первые респонденты», – объясняет первый автор Йоханнес Рудольф, старший научный сотрудник отдела биохимии, который работал с аспиранткой Женевьев Робертс над исследованием. "Повреждение ДНК происходит, PARP входит и находит его, а затем посылает сигнал другим белкам, чтобы они пришли и помогли с ремонтом."
Поскольку и PARP, и BRCA также служат для восстановления повреждений ДНК внутри раковых клеток, отключение устройства быстрого реагирования PARP у кого-то, у кого нет работающей ремонтной бригады BRCA, приводит к тому, что Рудольф описывает как смертельный «двойной удар» по раковым клеткам.
Имея это в виду, фармацевтические компании поспешили разработать больше ингибиторов PARP, по крайней мере четыре из которых используются сегодня, а другие исследуются для лечения различных форм рака.
Но, как выясняется, PARP действует не в одиночку.
Ученые недавно обнаружили, что другой белок, называемый HPF1 (фактор 1 гистонового PARylation), прикреплен к белку PARP именно в том месте, где происходит все действие, и тесно взаимодействует с ним в его роли первого респондента.
Существующие лекарства были разработаны задолго до того, как стало известно о существовании HPF1.
Итак, Рудольф и Люгер начали задаваться вопросом: влияет ли этот недавно открытый копротеин на то, насколько хорошо действуют эти противораковые препараты??
И если да, могут ли лекарства, специально разработанные для этого, работать лучше??
Их выводы говорят о да.
«Похоже, что существующие лекарства были разработаны для ингибирования только двух третей действующих здесь белков, потому что мы не знали о существовании этой другой трети», – говорит Рудольф.
Для новой статьи Рудольф разработал новый метод изучения того, насколько сильно существующие лекарства связываются с PARP внутри клеток – мера силы и эффективности – как в присутствии, так и в отсутствие HPF1. В некоторых случаях лекарства работали так же хорошо, было ли это там или нет. Но в других это имело большое значение.
Например, препарат олапариб более прочно и значительно дольше связывался с PARP, когда HPF1 присутствовал, чем когда его не было.
Проще говоря, этот препарат может по чистой случайности повлиять на комбинацию двух белков, заставив ее работать лучше. Между тем, в отношении других препаратов, вероятно, есть возможности для улучшения.
«Это говорит о том, что будущие ингибиторы PARP должны быть нацелены на использование преимуществ этого взаимодействия, чтобы стать более мощными», – сказал Рудольф.
Люгер отмечает, что такие возможности для улучшения, вероятно, есть для многих лекарств, имеющихся в настоящее время на рынке, поскольку кандидаты в лекарства часто тестируются изолированно в пробирках, чтобы увидеть, работают ли они, но оказавшись внутри клетки, они взаимодействуют со сложной сетью белков и ферментов. которые не совсем понятны.
«Разработка лекарств имеет тенденцию быстро развиваться, переходя от моделей in vitro к моделям на животных и клиническим испытаниям без полного понимания механизма действия», – говорит она. "Это прекрасный подход, потому что он быстро поможет вам, но если вы действительно хотите улучшить эти препараты, вам нужно понять, почему и как они действительно работают. Вот что мы пытались сделать с этой бумагой."