Гематопоэтические стволовые клетки являются основой кровеносной системы от рыб до человека и дают начало лейкоцитам для борьбы с патогенами, эритроцитам для передачи кислорода тканям и всем другим типам клеток, которые можно найти в нашей крови. Важно отметить, что кроветворные стволовые клетки, рожденные в процессе развития, также являются основой нашей системы крови, когда мы взрослые, и их неправильное функционирование может привести к множественным заболеваниям крови.
Следовательно, гемопоэтические стволовые клетки ценны как при болезни, так и для здоровья, и понимание механизмов, которые управляют их формированием во время развития, может помочь просто: «сделать кровь."
РНК с повторяющимся элементом усиливает образование HSC
В процессе эмбрионального гематопоэза у рыбок данио лаборатория Эйрини Тромпуки обнаружила небольшие фрагменты РНК, экспрессируемые из части генома, считающейся «мусорной ДНК»."" Вопреки мнению многих, гены составляют лишь очень небольшую часть нашего генома. Большая часть его содержит другие последовательности, среди которых много остатков вирусов, накопленных в геноме позвоночных за годы инфекций и эволюции.
Такие последовательности представляют собой, например, несколько типов так называемых повторяющихся элементов, которые обычно остаются подавленными », – объясняет Эйрини Тромпуки, руководитель группы Макса Планка и член Центра интегративных исследований биологической сигнализации, кластера передового опыта Фрайбургского университета.
Чтобы исследовать возможную роль этих молекул РНК в формировании гемопоэтических стволовых клеток, команда использовала химические вещества, которые усиливают экспрессию повторяющихся элементов, или вводила РНК-копию повторяющегося элемента в эмбрионы рыбок данио.
Эти эксперименты привели к увеличению количества гемопоэтических стволовых клеток, генерируемых внутри инъецированных эмбрионов. Следующий вопрос команды заключался в том, как повторяющиеся элементы выполняют свою функцию в развитии кроветворения? Они предположили, что, поскольку эти РНК являются вирусными остатками, они могут быть обнаружены клеточными белками, которые обычно используются для обнаружения повседневных вирусных инфекций.
Одним из ключевых сенсоров вирусной инфекции является семейство RIG-I-подобных рецепторов (RLR), которое устанавливает ответ хозяина после активации таким патогеном. Эйрини и ее команда думали, что для доказательства того, что повторяющиеся элементы воспринимаются RLR, им необходимо показать, что увеличение количества HSC, наблюдаемое при химической индукции или сверхэкспрессии повторяющихся элементов, не должно происходить, если RLR отсутствуют в клетках.
Действительно, команда показала, что инъекция одной и той же копии РНК повторяющегося элемента не может усилить развитие гемопоэтических стволовых клеток у эмбрионов рыбок данио с дефицитом RLR, что доказало, что влияние этих РНК на генерацию гемопоэтических стволовых клеток зависит от присутствия и функции RLR.
Функции RLR в кроветворении
Затем исследователи пришли к выводу, что если функция повторяющихся элементов в гемопоэзе зависит от RLR, то удаление RLR должно иметь влияние на биологию гемопоэтических стволовых клеток.
Семейство RLR включает три разных члена, а именно RIG-I, MDA5 и LGP2. В своих экспериментах команда показала, что отсутствие Rig-I или Mda5 серьезно снижает количество гемопоэтических стволовых клеток, рожденных у эмбрионов рыбок данио.
Напротив, отсутствие третьего члена семейства, Lgp2, увеличивало количество гемопоэтических стволовых клеток. "В каждом организме, чтобы каждый процесс поддерживался в пределах нормальных здоровых границ, и особенно во время развития, нам всегда нужен переключатель, включающий процесс, но также переключатель, отключающий процесс или сдерживающий его. В этом случае кажется, что семейство RLR может функционировать как независимая система, которая включает как положительные, так и отрицательные регуляторные механизмы », – говорит Стелиос Лефкопулос о двойной роли семейства рецепторов в гематопоэзе.
Повторяющаяся РНК активирует вирусные сенсоры
Зная роль RLR в гематопоэзе, команда затем занялась вопросом, как эти рецепторы регулируют генерацию гемопоэтических стволовых клеток.
Они обнаружили, что когда в своих экспериментах они снижали уровни Rig-I или Mda5, воспалительные сигналы, полезные для гемопоэтических стволовых клеток, подавлялись, тогда как когда они снижали уровни Lgp2, эти сигналы усиливались. Эти наблюдения объяснили, как Rig-I или Mda5 обычно индуцируют, тогда как Lgp2 нарушает онтогенетический гематопоэз.
"Все эти события представляют собой новый механизм, модулирующий кроветворение.
Гемопоэтические стволовые клетки происходят у эмбрионов из эндотелиальных клеток аорты. Поэтому кажется, что при переходе от одного типа клеток к другому выражаются разные повторяющиеся элементы.
Можно предположить, что пока происходит этот переход, вновь выраженные повторяющиеся элементы воспринимаются RLR и, таким образом, активно участвуют в формировании судьбы развития, управляя сигналами воспаления », – говорит Эйрини Тромпуки.
Универсальный механизм образования и целостности тканей?
Поскольку повторяющиеся элементы и RLR также экспрессируются в других клетках, не являющихся клетками крови, возможно, что аналогичный механизм может быть уместен в других установках и условиях, таких как другие ткани, стволовые клетки или для гемопоэза взрослых. «Природа никогда не поддерживает посредством эволюции то, что бесполезно; эти повторяющиеся элементы сохраняются в геномах позвоночных по определенной причине, и теперь мы знаем, что активация RLR и регуляция гематопоэза в процессе развития – одна из них», – говорит Стелиос Лефкопулос.