Повреждение здоровых кишечных клеток является основным недостатком лучевой терапии, ведущим к прекращению и неэффективности эффективного лечения рака, что потенциально может привести к быстрому рецидиву опухоли. Теперь открытие, опубликованное в Science учеными из группы факторов роста, питательных веществ и рака Испанского национального центра исследований рака (CNIO), может быть полезно для защиты здоровых клеток кишечника от радиационного поражения. Последствия их открытия на мышах могут радикально изменить то, как люди справляются с воздействием высоких уровней радиации; как для исследования и лечения рака, так и для других областей, таких как исследования космоса, ядерная война или ядерные аварии.
Работа группы сосредоточена на URI, белке, функции которого еще не полностью изучены.
Однако предыдущие исследования Группы показали, что аномальные уровни экспрессии этого белка в определенных органах могут вызывать рак. Исследование, опубликованное в журнале Science, показывает, что высокие уровни белка URI защищают мышей от радиационно-индуцированного поражения кишечника, в то время как низкие или не обнаруживаемые уровни белка могут привести к желудочно-кишечному синдрому и смерти.
«Точные функции URI еще не определены», – говорит Набиль Джоудер, руководитель группы факторов роста, питательных веществ и рака CNIO и руководитель исследования. «Так же, как pH или температура, которые организм должен поддерживать в определенном диапазоне, уровни URI также должны находиться в очень узком диапазоне, чтобы регулировать правильное функционирование других белков.
Когда уровни URI выше или ниже оптимального, они могут способствовать или защищать от развития опухоли, а также других заболеваний, в зависимости от контекста."
Джоудер, который долгое время изучал URI, разработал первые генетические модели мышей для изучения функций этого белка у млекопитающих.
Его команда заметила, что высокие уровни URI защищают клетки кишечника от повреждения ДНК при выращивании в культуре. Поэтому Джудер и аспирантка Альмудена Чавес-Перес предложили им изучить, была ли защитная функция URI также эффективной in vivo и способна ли она смягчать эффекты высоких доз облучения и, следовательно, желудочно-кишечный синдром. Для решения этих проблем были разработаны три генетические модели мышей.
Это были первые экспериментальные генетические модели мышей, специально разработанные для изучения роли URI и воздействия радиации на кишечник. Один из них служил контрольной моделью для определения того, где именно URI экспрессируется в кишечнике; у другой модели мыши был высокий уровень белка, экспрессированного в кишечнике, а в третьей модели ген был удален, чтобы снизить уровни URI в кишечном эпителии.
Контрольные мыши показали, что URI экспрессируется в конкретной популяции спящих стволовых клеток, расположенных в кишечных криптах (называемых криптами Либеркуна).
URI защищает эти клетки от токсичности, вызванной высокими дозами радиации. «Мы обнаружили, что после окончания лучевой терапии именно эти клетки регенерируют поврежденную ткань», – говорит Чавес-Перес, первый автор статьи. «В последнее время было много споров о том, какая популяция стволовых клеток отвечает за эту работу», – добавляет она.
После воздействия высоких доз радиации 100% мышей, предназначенных для экспрессии высоких уровней URI в кишечнике, пережили желудочно-кишечный синдром, тогда как в нормальных условиях до 70% из них умирают. Напротив, все мыши, у которых был удален ген, погибли от желудочно-кишечного синдрома.
Чавес-Перес объясняет эти результаты: «Что отличает эту конкретную популяцию стволовых клеток, так это то, что в нормальных условиях (когда они экспрессируют URI) эти клетки находятся в состоянии покоя, то есть не размножаются. Следовательно, они не подвергаются радиационному поражению, которое затрагивает только пролиферирующие клетки.
Однако, когда URI не присутствует в этих стволовых клетках, хорошо известный онкоген c-MYC сверхэкспрессируется, что приводит к пролиферации клеток и увеличивает восприимчивость этих клеток к радиационному повреждению. В результате эти клетки погибают, кишечник не восстанавливается, и впоследствии мышь умирает."
Хотя их результаты должны быть подтверждены дальнейшими исследованиями, Джоудер считает, что ингибиторы c-MYC могут быть полезны для смягчения радиационно-индуцированного желудочно-кишечного синдрома у пациентов. «Наша работа открывает новые возможности для лечения и профилактики желудочно-кишечного синдрома путем ингибирования или устранения c-MYC. Такие ингибиторы уменьшат летальные побочные эффекты высокодозной лучевой терапии, позволяя увеличить дозы радиации для эффективного лечения рака и защиты пациентов от желудочно-кишечного синдрома », – объясняет Джудер. «Помимо защиты от смертельных побочных эффектов радиации, ингибиторы c-MYC используются при лечении рака, что означает, что они могут иметь двойную эффективность», – добавляет он.
Теперь было бы интересно узнать, есть ли в других органах с регенеративными способностями, таких как кожа, определенная популяция стволовых клеток с высокими уровнями URI. Джудер и его команда в настоящее время проводят исследования по этой теме.
Джоудер считает, что, помимо важности в области рака, «это открытие может иметь важные последствия для защиты от высоких доз радиации, например, в случае ядерных аварий, ядерной войны или воздействия космической радиации во время длительных космических исследований."
Исследование проводилось при поддержке Министерства науки, инноваций и университетов Испании при софинансировании Европейского фонда регионального развития, фонда «Ла Кайша» и Национального института здравоохранения Карлоса III.