Ученые Медицинского колледжа Джорджии и онкологического центра Джорджии при Университете Августы обнаружили, что первым шагом являются клетки рака легких, экспрессирующие высокие уровни молекулы ТИМП-1, которая классически считается ингибитором опухолей, но на высоких уровнях уже связана с плохим прогнозом. для пациентов.
Затем ТИМП-1 вызывает экспрессию модулятора иммунной системы ИЛ-6, который уже связан с устойчивостью к химиотерапии рака.
Уровни обоих возрастают еще больше перед лицом химиотерапевтического лечения, которое является основой для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого, который они изучали.
«Устойчивость к химиотерапии является большой проблемой при этом типе рака легких, особенно когда рак рецидивирует, и в этот момент он также становится более агрессивным», – говорит доктор. Мумтаз Роджиани, биолог-онколог.
Чтобы увидеть, какой вклад вносит ТИМП-1, Роджиани и ее коллеги сначала исследовали, обеспечивает ли ТИМП-1 сверхъестественную способность раковых клеток по существу выплевывать химиотерапевтический препарат. Хотя они не увидели доказательств этого явления в своих исследованиях на клетках рака легких человека, они увидели повышенный уровень IL-6.
IL-6 – это белок, покрытый сахаром, который может вызывать воспаление как вверх, так и вниз, и на самом деле было показано, что он регулирует TIMP-1, а не наоборот, при некоторых раковых заболеваниях.
Но, по крайней мере, в случае рака легких ученые увидели, что TIMP-1 играет ведущую роль в предотвращении самоубийства клеток – естественного процесса, который должен происходить, когда клетки становятся дисфункциональными.
«По крайней мере, в случае рака легких мы показываем, что именно TIMP-1 контролирует IL-6», – говорит Мумтаз Роджиани, автор исследования в журнале Cancers.
"Мы впервые показали, что если TIMP-1 растет, IL-6 растет, а если TIMP-1 падает, IL-6 уменьшается … и мы показали это разными способами ", – говорит доктор. Амин Роджиани, председатель отделения патологии MCG и соавтор исследования.
Их работа показывает, что уровни этого деструктивного дуэта могут быть еще более ценным индикатором прогноза пациента, а также важной новой целью для его улучшения.
В своих исследованиях они изучали как клетки немелкоклеточного рака легких человека, так и те же клетки с нокаутом ТИМП-1, затем использовали два передовых химиотерапевтических агента, гемцитабин и цисплатин, и обнаружили, что выработка ИЛ-6 снизилась, а гибель клеток пошла на убыль. "в ответ на лекарства в клетках, в которых отсутствует ТИМП-1", – говорит Мумтаз Роджиани.
«Мы дали два химиотерапевтических препарата, и когда мы посмотрели на эффект этих препаратов, мы обнаружили, что ТИМП-1 влияет на апоптоз в клеточных линиях, и когда мы его подавили, мы обнаружили усиление апоптоза даже в присутствии этих препаратов», – говорит он. Мумтаз Рохиани. "Итак, мы знаем, что TIMP-1 влияет на апоптоз."
Когда они добавили TIMP-1, они увидели, что уровень IL-6 снова повысился, а выживаемость клеток увеличилась, – говорит она. Фактически, когда они давали больше ИЛ-6, гибель клеток также снижалась, однако простое добавление ТИМП-1 также увеличивало ИЛ-6, а использование антител для нейтрализации только ТИМП-1 также снижало уровни ИЛ-6.
Когда они снова посмотрели на выжившие раковые клетки, они оказались даже более устойчивыми к лечению, чем клетки, из которых они произошли, и имели более высокие уровни TIMP-1 и IL-6, говорит Мумтаз Роджиани.
«Вы создаете устойчивые к химиотерапии клоны, уровень которых выше, чем у исходных раковых клеток», – говорит Амин Роджиани.
Чтобы убедиться, что IL-6 функционирует на этом более высоком уровне, они изучили сигнальный путь IL-6, который включает STAT3, регулятор активности гена. STAT3, как известно, участвует в контроле роста и деления, движения и апоптоза клеток, все из которых рак использует. При высоком уровне IL-6 они наблюдали, как STAT3 перемещается в ядро клетки, что означает, что он также был активирован.
Чтобы узнать, имеет ли эта опухолевая синергия, которую они идентифицировали в клеточных линиях рака легких человека, также и у пациентов, они обратились к базе данных Атласа генома рака, составленной Национальным институтом рака, которая включает образцы и полное секвенирование генома от пациентов с огромным разнообразием. результатов, включая устойчивость к химиотерапии и смерть, говорит д-р.
Вэй Сяо, научный сотрудник MCG и первый автор исследования.
Они обнаружили, что пациенты с немелкоклеточным раком легкого, у которых был низкий уровень TIMP-1 и IL-6, имели более высокие показатели выживаемости, и эти два гена обычно были повышены вместе, говорит Сяо. Кроме того, просто повышение уровня ИЛ-6 не влияло на выживаемость так сильно, как повышение уровня ТИМП-1.
Но они обнаружили, что выживаемость пациентов была намного хуже, когда оба были повышены, а не только TIMP-1. «Двухгенная подпись стала очень важной, – говорит Мумтаз Роджиани.
Следующие шаги включают изучение того, как именно STAT3 помогает уменьшить апоптоз в этом сценарии. Они уже задаются вопросом, есть ли какой-то механизм прямой связи, который также означает, что еще одна вещь, которую делает активный STAT3, – это активировать еще больше TIMP-1.
Они также хотят посмотреть на другие виды рака, чтобы увидеть, приводится ли в движение та же цепочка событий, особенно в тех, где другие сообщали, что ИЛ-6 управляет TIMP-1. По их словам, порядок определенно имеет значение, потому что он помогает определить функцию последующих молекул.
Это первый отчет об этой взаимосвязи, в которой TIMP-1 влияет на IL-6, который активирует STAT3 при этом наиболее распространенном типе рака легких.
В многочисленных исследованиях сообщалось, что уровень ТИМП-1 значительно повышен в клетках рака легких по сравнению со здоровыми клетками легких.
Они определяют роль повышенного TIMP-1 в раковых клетках, развивающих устойчивость к химиотерапии, говорят ученые.
Рак неуклонно использует как ММП или матриксные металлопротеиназы, так и их естественный ингибитор ТИМП-1. ММП секретируются после травмы, разрушая прилегающую ткань, такую как коллаген, поэтому множество клеток и факторов могут двигаться для восстановления.
В частности, ближе к концу процесса восстановления уровни TIMP-1 повышаются, чтобы не дать процессу выйти из-под контроля, а здоровые ткани также не будут разрушены, – говорит Амин Роджиани. Рак использует ММП, чтобы гарантировать, что он может расти на своем основном участке и распространяться на другие.
Ученые говорят, что если у нас нет травмы или рака, у нас, вероятно, очень низкий уровень TIMP-1.
По данным Американского онкологического общества, рак легкого является основной причиной смерти от рака как у мужчин, так и у женщин, а немелкоклеточный тип составляет 80-85 процентов случаев рака легких.
Онкологическая коалиция Джорджии помогла финансировать исследование.