Более 34 миллионов американцев страдают диабетом – заболеванием, характеризующимся потерей бета-клеток поджелудочной железы. Бета-клетки производят инсулин, гормон, необходимый клеткам для поглощения и использования глюкозы, типа сахара, который циркулирует в крови и служит клеточным топливом.
При диабете 2 типа в тканях организма развивается инсулинорезистентность, что побуждает бета-клетки умирать от истощения из-за выделения избыточного инсулина, позволяющего клеткам усваивать глюкозу. При диабете 1 типа, которым страдает около 10 процентов диабетической популяции, бета-клетки умирают от аутоиммунной атаки.
Оба типа диабета приводят к серьезному повышению уровня сахара в крови, что в конечном итоге вызывает множество возможных осложнений, включая потерю конечностей и зрения, повреждение почек, диабетическую кому и смерть.
Большинство методов лечения диабета сосредоточено на инсулине, но его аналог – гормон глюкагон, который вырабатывается альфа-клетками поджелудочной железы – получил сравнительно мало внимания, говорит руководитель исследования Мэй-Юн Ван, доктор философии.D., доцент кафедры внутренней медицины UTSW. Глюкагон связывается с рецепторами на клетках печени, побуждая этот орган секретировать глюкозу. Некоторые недавние исследования показали, что истощение запасов глюкагона или блокирование его рецептора может помочь исследователям животных или людей с диабетом лучше контролировать уровень глюкозы.
Но как происходит это явление, неизвестно.
Чтобы ответить на этот вопрос, Ван и ее коллеги, в том числе Уильям Л. Голландия, Ph.D., бывший доцент кафедры внутренней медицины в UTSW, который сейчас работает в Университете штата Юта, и Филипп Э. Шерер, Ph.D., профессор внутренней медицины и клеточной биологии в UTSW и директор Центра исследований диабета Touchstone UTSW использовали моноклональные антитела – созданные человеком белки, которые действуют как человеческие антитела и помогают иммунной системе идентифицировать и нейтрализовать все, с чем они связываются, – против рецептора глюкагона в мышиные модели диабета.
В одной модели, называемой PANIC-ATTAC (апоптоз бета-клеток островков поджелудочной железы посредством целевой активации каспазы 8), генетическая мутация заставляет бета-клетки выборочно отмирать, когда эти мыши получают химическую обработку.
Как только бета-клетки этих животных истощились, исследователи ввели моноклональные антитела против рецептора глюкагона. Еженедельное лечение антителами существенно снизило уровень сахара в крови грызунов, и этот эффект сохранялся даже через несколько недель после прекращения лечения.
Дальнейшие исследования показали, что количество клеток в поджелудочной железе этих животных значительно увеличилось, в том числе бета-клеток. В поисках источника этого эффекта исследователи использовали метод, называемый отслеживанием происхождения, для маркировки своих альфа-клеток.
Когда они проследили эти альфа-клетки через раунды клеточных делений, они обнаружили, что лечение моноклональными антителами заставляет часть популяции продуцирующих глюкагон альфа-клеток превращаться в продуцирующие инсулин бета-клетки.
Хотя модель PANIC-ATTAC имеет ту же потерю бета-клеток, что и при диабете 1 и 2 типа, в ней отсутствует аутоиммунная атака, которая стимулирует диабет 1 типа. Чтобы увидеть, могут ли бета-клетки отскочить за счет преобразования альфа-клеток в этих обстоятельствах, исследователи работали с другой моделью мышей, называемой мышами с не ожирением и диабетом (NOD), у которых их бета-клетки истощаются в результате аутоиммунной реакции. Когда этим животным вводили дозу моноклональных антител, бета-клетки возвращались, несмотря на активные иммунные клетки.
В третьей животной модели, которая более точно имитирует человеческую систему, исследователи вводили человеческие альфа- и бета-клетки иммунодефицитным мышам NOD – ровно столько, чтобы вырабатывать достаточно инсулина, чтобы животные были на грани диабета. Когда эти мыши получали моноклональные антитела против рецептора глюкагона, их человеческие бета-клетки увеличивались в количестве, защищая их от диабета, предполагая, что это лечение может сделать то же самое для людей.
Холланд отмечает, что возможность подтолкнуть альфа-клетки к переходу в бета-клетки может быть особенно многообещающей для диабетиков 1 типа. "Даже после десятилетий аутоиммунной атаки на их бета-клетки у диабетиков 1 типа по-прежнему будет много альфа-клеток.
Это не клетки поджелудочной железы, которые умирают », – говорит он. "Если мы сможем использовать эти альфа-клетки и превратить их в бета-клетки, это могло бы стать эффективным лечением для любого, кто страдает диабетом 1 типа."
Способность производить нативный инсулин, добавляет Ван, может иметь значительные преимущества по сравнению с инъекциями инсулина и помпами, используемыми диабетиками как 1-го, так и 2-го типа.
В конце концов, по ее словам, аналогичные моноклональные антитела можно будет тестировать на диабетиках в ходе клинических испытаний.
«Несмотря на то, что диабетики 1-го и 2-го типа изо всех сил стараются держать уровень глюкозы под контролем, он довольно сильно колеблется в течение дня даже при использовании самой лучшей современной помпы», – говорит Ван. "Возвращение им собственных бета-клеток может помочь восстановить гораздо лучшую естественную регуляцию, значительно улучшив регуляцию глюкозы и качество жизни."
Шерер держит Gifford O. Оселок, младший. и Рэндольф Джи. Почетная кафедра Touchstone в области исследований диабета и заслуженная кафедра Touchstone / West в области исследований диабета.