ДНК подвергается оскорблениям и повреждается многими различными источниками, включая ионизирующее излучение (ИК), кислородные радикалы, а также ошибки, допущенные в процессе репликации ДНК. «Клетки млекопитающих постоянно подвергаются атакам, повреждающим ДНК, которые угрожают жизнеспособности клеток и целостности генома», – пояснила Пэтси Макдональд, доктор философии.D., ассоциированный член отделения физиологии рака в Моффитте. Эти типы повреждений могут вызвать коллапс репликационной вилки и двухцепочечные разрывы в ДНК, которые могут привести к гибели клеток, или генетическим изменениям, которые могут привести к развитию опухоли. К счастью, в клетках выработалось множество высококоординированных механизмов восстановления повреждений ДНК, чтобы гарантировать непрерывный рост, репликацию и выживание клеток.
В качестве альтернативы, в игру вступают другие механизмы для устранения клеток со слишком большим повреждением.
Ранее исследователи Моффита в лаборатории Дерека Дакетта, доктора философии.D., старший член и председатель Департамента открытия лекарств в Моффитте, сотрудничал с Университетом Дьюка, чтобы продемонстрировать, что вызванный хроническим стрессом ?2-адренергический-?Сигнальный путь аррестина-1 вызывает геномные изменения, способствуя деградации белка p53.
В текущем исследовании ученые провели эксперименты, чтобы определить, ?арестовать1 (?arr1) играет дополнительную роль в восстановлении повреждений ДНК. Они обнаружили, что ?arr1 взаимодействует с белком 53BP1 через мультипротеиновый комплекс. 53BP1, как известно, участвует в репарации разрывов двухцепочечной ДНК.
Взаимодействие между двумя белками заставляет 53BP1 быть мишенью для деградации белка, тем самым снижая его способность восстанавливать ДНК. Важно отметить, что исследователи показали, что у мышей, лишенных ?arr1 выжил дольше после обработки IR, чем нормальные контрольные мыши. Это демонстрирует, что потеря ?Экспрессия arr1 связана с устойчивостью к токсическим эффектам лучевой терапии.
"Эти исследования показывают, что фармакологическая блокада ?«Сигнальный каскад arr1-53BP1 обеспечивает новую стратегию для разработки терапевтических агентов со свойствами радиационной защиты посредством усиленного восстановления IR-индуцированных двухцепочечных разрывов ДНК», – пояснил Дакетт.
В настоящее время разрабатывается несколько препаратов, которые могут обеспечить защиту от ИР; однако эти агенты нацелены не на сами разрывы ДНК, а на другие факторы. "Мы ожидаем, что фармакологически имитирует ?Фенотип нокаута arr1 будет действовать как эффективное средство противодействия ИР, а также может повысить эффективность исследуемых в настоящее время молекул », – сказал Макдональд.