К счастью, когда люди произошли от этих ранних приматов, мы уловили мутацию, которая сделала нас невосприимчивыми к SIV – по крайней мере, до начала 20-го века, когда вирус эволюционировал, чтобы обойти нашу защиту, дав начало вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). и пандемия СПИДа, от которой сегодня страдают около 38 миллионов человек во всем мире.
Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли обнаружили, как эта давняя человеческая мутация влияла на инфекцию SIV, и это открытие может дать ключ к разгадке новых методов лечения ВИЧ и аналогичных вирусных инфекций.
«Основное значение для этой статьи состоит в том, что она рассказывает нам, что было одним из последних серьезных препятствий перед тем, как произошел переход к человеку», – сказал Джеймс Херли, профессор молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли. "Настоящая статья представляет собой археологический анализ того, как это произошло."
Барьером была мутация в человеческих клетках, которая не позволяла SIV заставлять эти клетки терять тысячи копий вируса.
В результате люди не могли повторно заразить друг друга.
Эта генетическая мутация нарушила способность белка SIV плотно связывать два человеческих белка и отправлять их на разрушение внутри клетки, вместо того, чтобы бороться с вирусом. Исследователи использовали криоэлектронную микроскопию, или криоЭМ, для определения структуры этого белкового комплекса и обнаружили, что мутация настолько эффективно разрушает сайты связывания белков, что SIV потребовалось много времени, чтобы найти обходной путь.
"Участок связывания очень сложен по своей структуре, поэтому по существу невозможно адаптироваться к нему после потери прочного связывания. «Вирусу пришлось изобрести совершенно другой способ сделать то же самое, что потребовало много времени для эволюции», – сказал Херли. "Это давало нашим доисторическим предкам преимущество: от шимпанзе до пухлых все приматы были восприимчивы к ВИО, но люди были невосприимчивы. Это дало людям, вероятно, период отсрочки от десятков до сотен тысяч лет, чтобы они могли развиваться без борьбы с этой болезнью. Я склонен думать, что это действительно помогло людям на ранней стадии эволюции."
Хотя вирус SIV – в данном случае от обезьяны, называемой сажистым мангабей, источника менее вирулентного штамма ВИЧ-2 у людей – несколько отличается от штаммов ВИЧ, поражающих людей, результаты могут точно определить цели для лекарства, пока исследователи ищут "функциональные" лекарства от СПИДа.
Это будут разовые методы лечения, которые предотвратят обострение болезни, даже если вирус остается в организме.
«Общая стратегия нашей лаборатории состоит в том, чтобы попытаться найти области в структурах белков человека, которые подвергаются атаке вирусов, но не нужны для обычных целей хозяина, так что лекарство может быть разработано для атаки на эту область», – сказал Херли. сказал. «Вирус обычно реагирует мутацией, что означает, что у него развивается лекарственная устойчивость, но это новое открытие предполагает, что при правильной точке атаки может потребоваться SIV или ВИЧ, в некоторых случаях, десятки тысяч лет эволюции, чтобы наверстать упущенное."
Работа будет опубликована в сентябре. 11-й выпуск журнала Cell Host & Microbe, опубликованный в августе в Интернете.
22.
Закопченные мангабеи
SIV и ВИЧ, которые являются лентивирусами, трудно искоренить в организме, потому что они вставляют свою ДНК в геномы клеток-хозяев, где они находятся, как бомба замедленного действия, готовая в любой момент возродиться, захватить механизмы клетки-хозяина, чтобы делает копии самого себя и рассылает тысячи этих копий, называемых вирионами, для заражения других клеток.
Эти вирионы образуются, когда вновь скопированная вирусная ДНК оборачивается частью мембраны клетки-хозяина и отпадает, надежно укрываясь в пузыре, пока она не сможет повторно инфицировать.
Поскольку почкование является важным шагом в распространении многих вирусов, приматы давно выработали естественные защитные механизмы, в том числе белки на поверхности клеток, которые прикрепляют почкующиеся вирионы к клетке и предотвращают их выход.
По мере их накопления иммунная система распознает эти вирионы без бутонов как ненормальные и уничтожает целую клетку, вирус и все остальное.
В клетках обезьяны, обезьяны и человека основной компонент называется тезерин, потому что он связывает зарождающийся вирион с клеточной мембраной.
В постоянной гонке вооружений между хозяином и патогеном SIV разработал контрмеру, которая использует другую нормальную функцию клетки: ее систему рециркуляции. У клеток есть способы удаления белков, находящихся на поверхности, с помощью которых клетки постоянно захватывают и перерабатывают тезерин, если нет никаких признаков того, что это необходимо для борьбы с вторгающимся вирусом.
Он делает это, углубляя мембрану внутрь, чтобы сформировать небольшой пузырек внутри клетки, захватывая тезерин и другие поверхностные белки в этой везикуле, а затем переваривая все содержимое, включая тезерин.
Контрмера SIV заключалась в том, чтобы произвести белок, называемый Nef, который ускоряет переработку тетерина даже во время инфекции. Это позволяет вирионам отрастать и искать новых жертв.
Херли и научный сотрудник проекта Сюэфэн «Сноу» Рен обнаружили, что Неф образует плотный клин между тетерином и белком в везикуле под названием AP-2, предотвращая выход тетерина из везикулы и обрекая его на переработку.
«Nef – это мост между AP2 и тезерином, который вовлекает их в эндоцитоз, перетаскивая тезерин в везикулу», – сказал Рен. "Таким образом, он обманывает механизмы наших собственных клеток, чтобы избавиться от того, чего мы не хотим, избавиться от того, чего вирус не хочет."
Пять аминокислот, которые люди потеряли в белке тезерин – мутации, которая дала человеку иммунитет против SIV, – ослабили связывание между тетерином, Nef и AP-2, что позволило тезерину избежать повторного использования. По словам Рена, это заблокировало перекрестную передачу зоонозного вируса, поскольку структурная перестройка была настолько обширной, что SIV не мог исправить ее простыми мутациями в Nef.
SIV разработал новый трюк
Однако некоторые варианты SIV в конце концов нашли способ обойти это препятствие. В какой-то момент несколько SIV приобрели второй белок, Vpu, чтобы делать то же, что и Nef, – вклиниваться между белками, чтобы закрепить связи, полезные для вируса.
В какой-то момент, возможно, сто лет назад, этот штамм вируса иммунодефицита человека попал в организм человека от шимпанзе, и небольшая мутация в Vpu возобновила рециркуляцию тезерина у людей, высвободив то, что мы знаем сегодня как ВИЧ-1 группы M, наиболее опасную форму. ВИЧ во всем мире.
"Вероятно, было много неудачных переходов на людей, но в конце концов, какой-то охотник в Африке, возможно, в ходе разделки шимпанзе, подвергся воздействию крови, и вирус затем приобрел дополнительную мутацию, маленький шаг, который превратил SIV в ВИЧ ", – сказал Херли.
Затем Херли, Рен и их коллеги планируют использовать криоЭМ для определения структуры трехбелкового комплекса в вариантах SIV горилл, который превратился в штамм O ВИЧ-1, менее вирулентный штамм, возникший в африканской стране.
Камеруна.
Другими соавторами статьи являются первый автор и научный сотрудник Калифорнийского университета в Беркли Космо Баффало и Кристина Стю?rzel, Elena Heusinger, Dorota Kmiec и Frank Kirchhoff из Университета Ульма в Германии, которые использовали тесты на вирусную инфекционность, чтобы подтвердить, что объяснение, полученное с помощью криоЭМ, было правильным как в клетках обезьян, так и в клетках человека.
Это исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (R01 AI120691, P50 GM082250, F32 GM125209) и Фондом Эндрю Догерти Vision Foundation.