Нейробиологи в лаборатории Рэнди Д. Блейкли, доктор философии.D., Профессор биомедицинских наук Медицинского колледжа Шмидта Атлантического университета Флориды и исполнительный директор Института мозга FAU сосредоточены на серотонине, молекуле, регулирующей настроение в головном мозге, которая регулирует многие синапсы мозга – промежутки между нервными клетками, по которым посылаются сигналы и получил. Поступление серотонина строго регулируется белком, который называется транспортером серотонина (SERT), который уносит серотонин из синапсов, чтобы ограничить его действие. Изменения в активности транспортера могут значительно повлиять на способность серотонина действовать в мозге.
Изменения в передаче сигналов нейромедиатора серотонина были связаны с аутизмом на протяжении более 50 лет, начиная с обнаружений повышенных уровней серотонина в крови у некоторых людей с этим расстройством, что называется гиперсеротонемией.
С этого времени наблюдались множественные редкие изменения в генетическом коде, влияющие на SERT.
Недавние исследования мышей, экспрессирующих наиболее распространенный из этих вариантов гена, названные SERT Ala56, вызывают поведенческие изменения у животных, которые ученые связывают с изменениями у людей с аутизмом – повторяющимся поведением, измененным общением и атипичными социальными взаимодействиями, а также гиперсеротонемией. Хотя эффекты мутации SERT Ala56 параллельны другим мутациям в гене SERT, ни одна из этих мутаций не является достаточно распространенной, чтобы объяснить количество людей с аутизмом, демонстрирующих гиперсеротонемию.
Блейкли и его сотрудники опубликовали исследование в журнале Frontiers in Molecular Neuroscience, которое теперь предлагает возможное объяснение этой загадки.
«В течение некоторого времени мы знали, что активность и регуляция белка SERT в значительной степени зависят от ряда других белков, которые сообщают белку, где размещать его на нервных клетках и как действовать», – сказал Блейкли, ведущий автор.
Оказывается, мутация SERT Ala56 изменяет структуру переносчика таким образом, чтобы эти партнерские белки не взаимодействовали с переносчиком, белком, который лаборатория Блейкли идентифицировала тридцать лет назад.
В прошлом году бывшая аспирантка Блейкли Миган Куинлан, Ph.D., первый автор и научный сотрудник Вашингтонского университета продемонстрировал, что мутация SERT Ala56 влияет на структуру белка SERT в клетках в культуре, переводя транспортер в состояние аномально высокой активности.
«Мы думаем, что это состояние высокой активности приводит к удалению слишком большого количества серотонина из участков мозга, где серотонин необходим, как во время развития, так и у взрослых», – сказал Куинлан. «Я подозреваю, что наблюдаемые нами структурные изменения, вероятно, отражают изменения в регулирующей способности белков, связанных с SERT, поддерживать инактивацию серотонина на нормальном уровне."
Чтобы проверить эту концепцию, Куинлан очистил мутантный переносчик из мозга мышей, экспрессирующих SERT Ala56, а также от нормальных мышей, а затем определил, прикреплены ли все еще белки, обычно связанные с SERT.
«Мы обнаружили, что только несколько белков, по-видимому, взаимодействовали с SERT Ala56 больше, чем следовало бы. Напротив, оказалось, что многие другие белки больше не связаны с транспортером, включая некоторые белки, которые, как мы уже знали, являются регуляторами SERT, и другие, которые были связаны с РАС », – сказал Куинлан.
Блейкли был очень удивлен находками. «Удивительно, что одно из самых маленьких изменений, которые вы можете внести в SERT, может изменить его взаимодействие с партнерами», – сказал Блейкли.
По словам Блейкли, дальнейшая работа может выявить более обширные связи между SERT и другими генами, которые, как известно, связаны с аутизмом, расширяя влияние SERT Ala56 на другие системы нейротрансмиттеров.
«По запаху серотонина мы можем перейти к молекулам и лекарствам, о которых мы понятия не имели всего несколько лет назад», – сказал Блейкли.
Команда Блейкли недавно сообщила о новой небольшой молекуле, которая может снизить активность SERT и нормализовать поведение у мышей SERT Ala56, молекула, которая, как он надеется, может привести к новому терапевтическому применению.
«Цель продвижения этого препарата – посмотреть, сможет ли он обратить вспять изменения в белковых ассоциациях SERT Ala56, связывая молекулярные изменения, которые мы наблюдаем с мутантом, с тем, как лекарство может работать», – сказал Блейкли.
РАС – серьезное нарушение развития с повышенной распространенностью, которое ухудшает способность общаться и взаимодействовать и влияет на нервную систему. Диапазон и тяжесть симптомов могут широко варьироваться, и общие симптомы могут включать трудности с общением и социальным взаимодействием, навязчивые интересы и повторяющееся поведение. В настоящее время нет лекарств для лечения основных симптомов РАС.
Соавторы исследования: Мэтью Дж.
Робсон, доктор философии.D., Отделение фармацевтических наук, Джеймс Л. Фармацевтический колледж Винкля, Университет Цинциннати; Ран Йе, доктор философии.D., Кафедра фармакологии Университета Вандербильта; и Кристи Л. Роза, Ph.D., и Кевин Л. Шей, доктор философии.D., оба на кафедре биохимии Университета Вандербильта.
Финансовая поддержка исследований поступает от Vanderbilt Pharmacology T32 (GM07628), премии ученого Элейн Сандерс-Буш от Vanderbilt Silvio O. Центр нейробиологических исследований Конте (Куинлан), Центр исследования пищеварительных заболеваний Вандербильта (P30DK058404), Премия Фонда PhRMA и Премия NARSAD YI 25230 (Робсон), а также гранты Национальных институтов здравоохранения MH096972 (Блейкли) и MH094527 (Блейкли).