«Эта модель мыши – действительно мощный инструмент для изучения SARS-CoV-2 в живой системе», – сказал д-р. Арджун Деб, соавтор статьи об исследовании и член Центра регенеративной медицины и исследования стволовых клеток Эли и Эдит Брод при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. «Понимание того, как этот вирус может захватить наши клетки, может в конечном итоге привести к новым способам предотвращения или лечения органной недостаточности, которая может сопровождать COVID-19 у людей."
Деб сказала, что та же модель может помочь исследователям узнать больше о других подобных вирусах, которые могут появиться в будущем, и может быть полезна для тестирования возможных методов лечения.
Статья, опубликованная в журнале JCI Insight, подготовлена совместно с Вайтилингараджей Арумугасвами, доцентом кафедры молекулярной и медицинской фармакологии Медицинской школы Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и членом Исследовательского центра широких стволовых клеток.
Исследователи часто изучают мышей, чтобы понять основы болезней человека, но перенести состояние здоровья человека на модели животных может быть непросто. SARS-CoV-2, например, полагается на белок ACE2 для заражения людей.
Но вирус не распознает мышиную версию ACE2, поэтому здоровые мыши, подвергшиеся воздействию вируса SARS-CoV-2, не болеют.
В предыдущих экспериментах, проведенных другими исследовательскими группами по всему миру, мыши были генетически сконструированы так, чтобы в легких была человеческая версия ACE2, а затем были инфицированы – через нос – вирусом SARS-CoV-2. Хотя это позволяет вирусу заражать мышей и вызывать пневмонию, животные в этих экспериментах не проявляют такого широкого спектра других симптомов, как люди.
«Среди пациентов с COVID-19 те, у кого есть пораженные органы, кроме легких, больше всего подвержены риску плохого исхода», – сказала Деб, которая также является кардиологом и профессором молекулярной клеточной биологии и биологии развития. «Поэтому мы посчитали, что очень важно понять, как вирус влияет на другие органы."
Исследования на людях показали, что SARS-CoV-2 может циркулировать через кровоток и достигать нескольких органов. Итак, в эксперименте UCLA исследователи впервые создали у мышей человеческую версию ACE2 в сердце и других жизненно важных органах. Затем они заразили половину животных, введя SARS-CoV-2 в их кровоток.
В течение следующих дней исследователи отслеживали общее состояние здоровья животных и анализировали, как меняются уровни определенных генов и белков в их организме.
В течение семи дней все мыши с COVID-19 перестали есть, были полностью неактивны и потеряли в среднем около 20% массы тела.
С другой стороны, животные, которые были сконструированы так, чтобы нести человеческий белок ACE2, но не были инфицированы вирусом, не теряли значительного веса.
Более того, у животных, инфицированных COVID-19, наблюдались измененные уровни иммунных клеток, отек сердечной ткани и истощение селезенки – все симптомы, которые наблюдались у людей, которые тяжело болеют COVID-19.
Команда Деб также изучила, какие гены были включены и выключены у мышей, инфицированных SARS-CoV-2, и обнаружила другие признаки заболевания. Общие молекулярные процессы, которые помогают клеткам генерировать энергию – через механизмы, известные как цикл трикарбоновых кислот или цикл TCA и цепь переноса электронов – были отключены в сердце, почках, селезенке и легких.
«Если вирус подавляет пути выработки энергии во многих органах тела, это действительно нанесет ущерб», – сказала Деб.
Наконец, исследование также показало, что некоторые изменения во всех органах мышей с COVID-19 продолжались. В дополнение к временному изменению того, какие гены были включены и выключены в некоторых клетках, вирус произвел эпигенетические изменения – химические изменения в структуре ДНК, вызывающие более длительные эффекты.
Деб сказала, что это может объяснить, почему у некоторых людей с COVID-19 симптомы сохраняются в течение недель или месяцев после того, как их организм избавился от вируса.
Хотя результаты не имеют непосредственного значения для лечения COVID-19, Деб сказала, что модель на мышах будет полезна для текущих исследований того, как вирус поражает жизненно важные органы, кроме легких, а также для испытаний новых лекарств для лечения этого заболевания.
Исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения, Калифорнийским институтом регенеративной медицины и двумя наградами за исследования COVID-19, присужденными Медицинской школой им. Дэвида Геффена Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.