В доклинических исследованиях, которые могут привести к клиническим испытаниям на пациентах с трудноизлечимыми солидными опухолями, ученые City of Hope с помощью генной инженерии создали онколитический вирус, который проникает в опухолевые клетки и вызывает экспрессию белка CD19 на их клеточной поверхности. Затем ученые смогли использовать CD19-направленные CAR Т-клетки для распознавания и атаки этих солидных опухолей.
CD19-CAR Т-клеточная терапия одобрена U.S.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения некоторых видов рака крови, а именно В-клеточных лимфом и острого лимфобластного лейкоза. Это новое исследование может расширить использование CD19-CAR Т-клеток для лечения пациентов с потенциально любой солидной опухолью.
«Наше исследование демонстрирует, что онколитические вирусы представляют собой мощный и многообещающий подход, который можно стратегически комбинировать с терапией CAR Т-клетками для более эффективного воздействия на солидные опухоли», – сказал Сол Прайсман, доктор философии.D., старший автор исследования и доцент кафедры гематологии и трансплантации гемопоэтических клеток города Надежды.
«Кроме того, эта терапевтическая платформа решает две основные проблемы, из-за которых солидные опухоли так трудно лечить с помощью иммунотерапии. "Есть ограниченные, установленные цели солидных опухолей, против которых Т-клетки могут быть перенаправлены с помощью CAR", – добавил Прайсман. «Кроме того, солидные опухоли окружены кирпичной стеной – это так называемое иммуносупрессивное микроокружение опухоли.
Когда CAR-Т-клетка пытается проникнуть в опухоль, выжить и убить раковые клетки, она не может эффективно работать из-за этого барьера."
Юман Фонг, М.D., Председатель семьи Сангиакомо по хирургической онкологии в Городе надежды и ведущий ученый, который разрабатывает онколитические вирусы для лечения рака, добавил, что вирус смог преодолеть этот барьер.
«Мы разработали этот онколитический вирус, чтобы делать то, что он делает так хорошо», – сказал Фонг. «Он вошел в раковую клетку и использовал собственный механизм клетки для репликации и сконструировал раковые клетки для экспрессии усеченной формы хорошо известной мишени CAR Т-лимфоцитов, CD19."
Исследователи впервые создали онколитический вирус (OV19t) в лаборатории Фонга, чтобы проникнуть в опухолевые клетки и начать продуцировать усеченный CD19 (CD19t).
Они успешно справились с этим при раке груди с тройным отрицательным результатом, а также при раке поджелудочной железы, предстательной железы, яичников, головы и шеи, а также опухолевых клетках головного мозга. Затем CD19-CAR Т-клетки были объединены с OV19t in vitro и в терапевтических исследованиях на мышах.
Исследователи обнаружили несколько ключевых выводов.
«Когда мы заразили опухолевые клетки вирусом, мы заметили первый сигнал, что это может сработать. CD19t был экспрессирован опухолевыми клетками намного раньше, чем вирус смог их убить, что дало нам возможность стать мишенью для CD19-CAR Т-клеток », – сказал Энтони Парк, доктор философии.D., докторант в лаборатории Прайсмана. "Комбинация этих двух факторов имела мощный синергетический эффект."
Исследователи также показали, что мыши, уже излечившиеся от рака с помощью онколитического вируса и комбинации CAR Т-клеток, продемонстрировали длительный защитный противоопухолевый иммунитет.
«Иммунная система выстроила реакцию памяти на опухоль», – добавил Парк. «После того, как опухоли были ликвидированы, после начального комбинированного лечения мышей защитили от рецидивов опухолей."
По словам Парк, солидные опухоли часто иммунологически холодны, что означает, что они обычно не поддаются лечению, которое использует собственную иммунную систему организма для борьбы с раком. Внедрение вируса полностью изменило суровую микросреду опухоли, сделав ее более восприимчивой к терапии CAR Т-клетками.
Исследование демонстрирует совместный подход City of Hope к поиску лучших методов иммунотерапевтического лечения рака.
Несколько лет назад Прайсман, Фонг и Стивен Форман, М.D., руководитель исследовательского института гематологических злокачественных новообразований City of Hope, собрался, чтобы обсудить, как они могут объединить свой опыт, а именно терапию онколитическим вирусом и CAR-Т-клетками, для борьбы с солидными опухолями.
«Это была простая концепция, но она потребовала многих шагов, чтобы привести нас туда, где мы находимся сегодня – сейчас мы разрабатываем клинические испытания, чтобы проверить эту комбинацию на пациентах», – сказал Прайсман.
В ходе исследования сначала будет проверена безопасность OV19t у пациентов с солидными опухолями.
Если будет обнаружено, что это безопасно и эффективно, терапия онколитическим вирусом и CAR Т-клетками может быть протестирована последовательно. Ожидается, что судебный процесс начнется в 2022 году.
City of Hope, признанный лидер в области терапии CAR-Т-клетками рака крови и солидных опухолей, пролечил более 500 пациентов с момента запуска программы CAR T в конце 1990-х годов.
Учреждение по-прежнему имеет одну из самых всеобъемлющих программ клинических исследований CAR Т-клеток в мире. В настоящее время проводится 30 текущих клинических испытаний CAR T, в том числе испытания CAR T для рака крови и нескольких типов солидных опухолей, таких как первичные и метастатические опухоли головного мозга, метастатический устойчивый к кастрации рак простаты и многое другое.