ВЭБ вызывает пожизненную латентную инфекцию в В-лимфоцитах, которая может способствовать развитию различных типов рака, включая лимфому Беркитта, носоглоточную карциному (NPC) и лимфому Ходжкина.
Ядерный антиген 1 Эпштейна-Барра (EBNA1) служит привлекательной терапевтической мишенью для этих видов рака, поскольку он экспрессируется во всех опухолях, ассоциированных с EBV, выполняет важные действия для туморогенеза, и в организме человека нет подобных белков.
«Мы обнаружили ферментативную активность EBNA1, которая никогда раньше не описывалась, несмотря на интенсивные исследовательские усилия по характеристике этого белка», – сказал Пол М. Либерман, к.D., Хилари Копровски, M.D., Заслуженный профессор, руководитель программы по экспрессии и регуляции генов в Wistar и автор-корреспондент исследования. «Мы обнаружили, что EBNA1 обладает загадочной способностью сшивать и разрывать одну цепь ДНК на конечной стадии репликации ДНК.
Это может иметь важные последствия для других вирусных и клеточных ДНК-связывающих белков, которые обладают аналогичной криптоподобной ферментативной активностью."
Либерман и его коллеги также обнаружили, что одна конкретная аминокислота EBNA1, называемая Y518, необходима для этого процесса и, следовательно, для сохранения вирусной ДНК в инфицированных клетках.
Они создали мутантный белок EBNA1, в котором критическая аминокислота была заменена другой, и показали, что этот мутант не может образовывать ковалентное связывание с ДНК и выполнять эндонуклеазную активность, ответственную за образование однонитевых разрезов.
В латентно инфицированных клетках геном EBV поддерживается в виде кольцевой молекулы ДНК или эписомы, которая реплицируется клеточными ферментами вместе с хромосомами клетки.
Когда клетка делится, два эписомальных генома разделяются на две дочерние клетки.
Хотя было известно, что EBNA1 опосредует репликацию и разделение эписомы во время деления клетки-хозяина, точный механизм не был ясен.
Новое исследование проливает свет на процесс и описывает, как недавно обнаруженная ферментативная активность EBNA1 необходима для завершения репликации вирусного генома и поддержания эписомальной формы.
«Наши результаты показывают, что можно создать небольшие молекулы, чтобы« улавливать »белок, связанный с ДНК, и потенциально блокировать прекращение репликации и поддержание эписомы, подобно известным ингибиторам топоизомераз», – сказал Джаяраджу Дхиколлу, Ph.D., первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Либермана. «Такие ингибиторы могут использоваться для подавления трансформации, вызванной EBV, и лечения злокачественных новообразований, связанных с EBV."